Syndrome de Noonan : une certaine variabilité génétique

30/01/12
(JIM)
Pr Jean-Jacques Baudon

Le syndrome de Noonan (SN), de transmission autosomique dominante, est l'un des moins rares des syndromes polymalformatifs. Son incidence se situe entre 1/1 000 et 1/2 500 mais elle est probablement beaucoup plus élevée si l'on tient compte des formes d'expression atténuée. Il est défini par des paramètres cliniques réunis en critères majeurs et mineurs. La dysmorphie faciale comprend un front large, un hypertélorisme, des fentes palpébrales orientées en bas et en dehors, un ptôsis, un épicanthus, une implantation basse des oreilles en rotation externe. Les cardiopathies sont un critère majeur, le plus souvent sténose de la valve pulmonaire, communication inter-auriculaire ou cardiomyopathie, ainsi que le retard de croissance post-natal, la déformation thoracique (pectus excavatum ou carinatum) et les plis du cou. Le retard mental, les anomalies génito-urinaires, lymphatiques, oculaires et cutanées, moins fréquentes, sont des critères mineurs. Après l'identification d'une première mutation génétique faux sens hétérozygote PTPN11 en 12q24, plusieurs autres ont été décrites.
Des généticiens grecs ont réuni 80 patients âgés de 1 mois à 30 ans afin d'étudier les relations phénotype génotype. Ces cas ont été classés, suivant un score strict et en fonction du phénotype, en SN si le visage était typique avec une cardiopathie évocatrice et/ou d'autres signes majeurs ou mineurs et en SN like (SNL) si le visage était moins évocateur avec des anomalies moins typiques.
Sur les 80 patients, 60 âgés de 5,9±5,3 ans, répondaient aux critères du SN.
L'analyse moléculaire du gène PTPN11 (exons et régions adjacentes) de la totalité des 80 enfants a montré des mutations chez 17, tous faisant partie des 60 SN typiques. Toutes les mutations étaient faux sens hétérozygotes, groupées principalement dans l'exon 3 (8/17) puis les exons : 13 (3/17), 8 (2/17), 7 (2/17), 2 (1/17) et 4 (1/17). Sept fois la mutation était familiale et 10 fois sporadique. De plus, 11 autres polymorphismes nucléotidiques ont été trouvées au locus PTPN11 aussi bien dans les SN que dans les SNL.
Du point de vue clinique, la cardiopathie était 11 fois sur 17 une sténose pulmonaire, le retard statural était présent 13 fois et une déformation thoracique 10 fois. Parmi les 20 patients SN like, un autre syndrome génétique a été identifié pour 14 d'entre eux.
En conclusion, on constate une certaine hétérogénéité génétique dans le syndrome de Noonan. L'analyse du gène PTPN11 doit être limitée aux SN typiques après évaluation cardiologique.



Papadopoulou A et coll. : Phenotype spectrum of 80 Greek patients referred as Noonan syndrome and PTPN11 mutation analysis: the value of initial clinical assessment. Eur J Pediatr 2012; 171: 51-58.