BILAN DE THROMBOPHILIE POURQUOI ? COMMENT ? A QUI ? POURQUOI !

[*]maladie thromboembolique surtout veineuse, récidivante, à type de phlébites des membres inférieurs et embolies pulmonaires essentiellement,

• stérilité par avortements spontanés précoces à répétition et morts foetales in utero. Ces pathologies sont décrites classiquement dans le syndrome des anticorps antiphospholipides, mais elles sont retrouvées en réalité dans toutes les anomalies du bilan de thrombophilie.
  
  

Or II- La maladie thromboembolique est une maladie grave :

• Une thrombose veineuse distale non traitée se complique :
  
  
  
  • dans 20 à 30 % des cas d’une extension proximale,
    
  • dans 4 % des cas d’une embolie pulmonaire diagnostiquée précocement,
    
  • dans 50 % des cas autopsiques d’une embolie pulmonaire asymptomatique.
    
  
  
  
• En France, l’embolie pulmonaire est responsable de 10000 décès par an avec 10 % de décès dans la première heure.
  
  

III- Ces pathologies sont coûteuses :

• Coût du traitement de la thrombose veineuse profonde ou de l’embolie pulmonaire.
  

• Coût de la prise en charge des séquelles de ces affections :
  

- Fréquence de la maladie post-phlébitique : 5 % - Fréquence des ulcères variqueux : 0,2 %.

• Coût de la prise en charge de la femme au moment de l’accident obstétricale.
  
• Coût du bilan étiologique de fausses couches à répétition.
  
  

IV- Utilité du bilan de thrombophilie :

• Dépister dans la population générale les sujets non encore atteints, mais porteurs de l’anomalie biologique, permet de leur proposer une stratégie de prévention primaire pour leur éviter un accident thromboembolique ou obstétricale.
  

• Authentifier chez des patients déjà atteints une anomalie biologique permet :
  

- d’adapter le traitement de l’épisode aigu à l’anomalie rencontrée, - d’éviter les récidives en continuant le traitement au long cours,
- de dépister les autres cas dans la famille du sujet atteint.
On peut alors espérer diminuer la morbidité et la mortalité en diminuant l’incidence de ces affections, et donc diminuer les coûts. COMMENT ? L’HEMOSTASE TROIS ETAPES ESSENTIELLES à la réparation d’un vaisseau endommagé et à sa réimperméabilisation ultérieure :

• L’HEMOSTASE PRIMAIRE : donne le CLOU PLAQUETTAIRE ou THROMBUS BLANC.
  

• LA COAGULATION : donne un CAILLOT de FIBRINE INSOLUBLE.
  

• LA FIBRINOLYSE : permet la DISSOLUTION DU CAILLOT.
  

EQUILIBRE PHYSIOLOGIQUE Principaux - Plaquettes - Plasminogène " acteurs " - Facteurs de coagulation : - Activateur du plasminogènephysiologiques XII/XI/IX/VIIIC/X/II/I/V/VII - Urokinase - Prékallicréine - XII - Kininogènes de haut poids moléculaire CONSTRUCTION DISSOLUTION du caillot du caillot   HEMOSTASE FIBRINOLYSE PRIMAIRE COAGULATION   Principaux - Antithrombine III - Inhibiteur de l’activateur inhibiteurs - Protéine C/ " V " tissulaire du plasminogène physiologiques - Protéine S - a 2 antiplasmine I-Les dosages du bilan de thrombophilie : 1- NUMERATION FORMULE SANGUINE ET NUMERATION PLAQUETTAIRE. 2- BILAN DE COAGULATION STANDARD. 3- DOSAGE DES INHIBITEURS DE LA COAGULATION :

• ANTITHROMBINE III,
  
• PROTEINE C ,
  
• PROTEINE S.
  

4- RECHERCHE DES MUTATIONS PONCTUELLES :

• RESISTANCE A LA PROTEINE C ACTIVEE / FACTEUR V LEIDEN,
  
• MUTATION DE LA PROTHROMBINE,
  
• MUTATION DU METHYLENETETRAHYDROFOLATE REDUCTASE.
  

5- ANTICORPS ANTIPHOSPHOLIPIDES

• ACC DE TYPE LUPIQUE,
  
• ANTICORPS ANTI BETA 2 GLYCOPROTEINE I,
  
• ANTICORPS ANTI-PROTHROMBINE.
  

II- LES PRELEVEMENTS ET LEURS CONDITIONS : A] Les tubes nécessaires au bilan :

• 4 tubes citratés à 3,8 % en verre siliconé (bouchon bleu),
  
• 1 tube à EDTA (bouchon violet) pour la numération plaquettaire.
  
• Si constatation d’une thrombopénie : Vérification sur frottis et sur tube citraté afin d’éliminer une fausse thrombopénie par agrégation plaquettaire liée à l’EDTA.
  

B] Les conditions du prélèvement : 1- Le patient n’a pas besoin de rester à jeun. 2- Garrot modérément serré et maintenu peu de temps. 3- Ponction veineuse franche. 4- Remplir les tubes d’hémostase en deuxième position afin d’éviter toute " souillure " par le facteur tissulaire libéré par la lésion provoquée par l’aiguille. 5- Remplir correctement les tubes pour avoir un rapport anticoagulants - sang de 1 volume pour 9 soit 0,5 ml pour 4,5 ml. 6- Assurer un mélange homogène sang - anticoagulants par retournement immédiat et lent du tube. 7- Si on veut spécifiquement explorer la fibrinolyse (rare), en raison de la variation circadienne de l’activité fibrinolytique plasmatique, il faut prélever le sujet à jeun, au repos, à distance d’une prise d’alcool (6h minimum). 8- Si une recherche en biologie moléculaire est prévue, le patient doit être consentant et informé: lui faire signer une fiche de consentement éclairé. 9- L’ETS doit recevoir conjointement aux prélèvements une fiche de renseignement clinique. 10- L’héparine diminue le taux d’antithrombine III. 11- Les AVK diminuent le taux de protéine C et S (vitamine K dépendants). 12- La protéine S diminue pendant la grossesse : les taux reviennent à des valeurs normales en six semaines minimum. C] Les coûts :

Examen	B	Coût en privé (B*1F76)	Coût au CHU (B*0F99)
NFS-Plaquettes	B40	70F40	39F60
TCA	B25	44F	24F75
TP	B20	35F20	19F80
Fibrine	B20	35F20	19F80
ATIII	B40	70F40	39F60
Protéine C	B50	88F	49F50
Protéine S	B50	88F	49F50
Résistance à la protéine C activée	Forfait	50F	50F
Facteur V+II+MTHFR en biologie moléculaire	Forfait	600F	300F
ACC de type lupique	B20	35F20	19F80
AC antiß 2GP1	Forfait	126F	126F
AC Antiprothrombine	Forfait	126F	126F
TOTAL		1368F40	864F35

III- 4 grands types d’anomalies biologiques prédisposent à la thrombose : A] Les déficits d’un inhibiteur physiologique de la coagulation :

• Rarement retrouvés, que ce soit dans une population témoin ou chez les sujets avec antécédents de TVP.
  
• Donnent des tableaux cliniques SEVERES.
  
• Transmission autosomale dominante.
  
• Patients homozygotes exceptionnels.
  
• Différents sites de mutation du gène.
  
• Association avec une autre thrombophilie rare.
  
  

1-Déficit en antithrombine III :

• mécanisme d’action :
  

Elle établit des liaisons covalentes, solides, avec les facteurs IIa et Xa, empêchant ainsi leur action.A noter que c’est le cofacteur indispensable à l’action anticoagulante de l’héparine.

• épidémiologie :
  

• Prévalence au sein d’une population normale estimée autour de 1/5000 (0,02 %).
  
• Prévalence au sein d’une population avec des antécédents de thromboses veineuses profondes : 2 à 4 %.
  
• 20 à 40 % des sujets porteurs du déficit restent asymptomatiques.
  

• clinique :
  

• Les premières thromboses veineuses profondes apparaissent rarement avant 16 ans, car les taux d’antithrombine III sont toujours plus élevés dans l’enfance.
  
• Les manifestations du déficit sont des thromboses veineuses profondes des membres inférieurs compliquées ou non d’embolies pulmonaires.
  
• Des localisations plus rares de thrombose sont également décrites : thromboses veineuses mésentérique, cérébrale et portale.
  
• Des récidives thromboemboliques sont retrouvés chez 60 % des patients.
  
• Peu de thromboses artérielles sont rapportées.
  
• Les risques de thromboses sont accrus chez les patients atteints d’hypertriglycéridémie ou d’hyperlipoprotidémie de type IV.
  
• Un facteur favorisant est souvent associé : alitement, chirurgie...
  

• biologie :
  

• Le taux normal d’antithrombine III est de 80 à 120 %.
  
• Les sujets déficitaires ont des taux voisins de 50 %, il s’agit alors d’un déficit quantitatif.
  
• Quelques laboratoires spécialisés peuvent authentifier des déficits qualitatifs, ne donnant pas d’accident thromboembolique sauf dans les formes homozygotes, exceptionnelles.
  
• Il faut savoir que les taux sont normaux sous AVK, abaissés sous héparine non fractionnée, très peu abaissés sous HBPM, abaissés de 5 à 10 % par les oestroprogestatifs.
  

• particularités du traitement :
  

L’héparine, puisqu’il y a déficit en cofacteur, est moins efficace. Il faut donc associer comme traitement d’un épisode thromboembolique aigu de l’hépartine et des concentrés d’antithrombine III à raison de 2,5 à 4,0 UI/kg/j.Relais classique par AVK. 2- Déficit en protéine C :

[*]mécanisme d’action du complexe protéine C/ protéine S :
La surface de l’endothélium contient en grandes quantités une protéine, la thrombomoduline, qui fixe la thrombine en modifiant la spécifité de l’enzyme : elle perd ses capacités procoagulantes mais active la PROTEINE C. Cette dernière dégrade par protéolyse les facteurs Va et VIIIa, qui sont des cofacteurs d’activation de la coagulation.La PROTEINE S est un cofacteur de la protéine C quand elle est à l’état activée.Par manque d’enzymes activant la cascade de la coagulation, le système protéine C et protéine S inhibe la coagulation.En cas de déficit d’une de ces deux protéines, l’inhibition physiologique est levée et la thrombose peut se propager de proche en proche.

• épidémiologie :
  

• Prévalence au sein d’une population normale : 0,4 %.
  
• Prévalence au sein d’une population atteinte de maladie thromboembolique : 4 à 8 %.
  
• 50 % des sujets porteurs du déficit ont leur premier symptôme avant 30 ans.
  

• clinique :
  

• Chez les sujets homozygotes ( très rares), observation de thromboses extensives ou de purpura fulminans dès la naissance.
  
• Les manifestations cliniques retrouvent les thromboses veineuses profondes récidivantes, mais de plus, une plus grande fréquence de thromboses veineuses superficielles, de thromboses artérielles, et la possibilité de thromboses des veines cérébrales, complication gravissime.
  

• biologie :
  

• Le taux normal de protéine C est de 70 à 120 %.
  
• Les déficits sont le plus souvent hétérozygotes et quantitatifs, les taux sont alors retrouvés autour de 50 %.
  
• Le diagnostic de déficit en protéine C est difficile sous AVK puisque ce facteur est vitamine K dépendant : le taux pourra être comparé à celui des autres facteurs vitamino K dépendants (facteur II et X) ; l’enquête familiale mettant en évidence d’autres membres atteints du même déficit pourra le confirmer.
  

• particularités du traitement :
  

Des nécroses cutanées par thromboses intra capillaires à l’introduction des AVK ont été décrites chez un petit nombre de sujet. En effet, les facteurs vitamino K dépendants anticoagulants (protéine C et S) ont une diminution de leur taux sous AVK plus rapides que les procoagulants (facteur II, VII, IX, X). Il y a alors un déséquilibre en faveur de la coagulation.Un relais prolongé héparine-AVK sur 4 à 5 jours permet une diminution parallèle de tous les facteurs. 3-Déficit en protéine S :

• épidémiologie :
  

Fréquence dans la population générale non connue.Fréquence chez les patients atteints de maladie thromboembolique : 4 à 8 %.

• clinique :
  

• On retrouve les mêmes manifestations thromboemboliques veineuses récidivantes des membres inférieurs qu’au cours des déficits en antithrombine III et en protéine C.
  
• Des thromboses artérielles périphériques, mais plus fréquemment cérébrales ont été décrites, de façon isolées ou associés aux thromboses veineuses.
  

• biologie :
  

• Le taux normal est de 70 à 110 %.
  
• Il est abaissé par les AVK.
  
• Une diminution physiologique de la protéine S est observé pendant la grossesse ; le taux revient à l’état normal au minimum au bout de six semaines.
  

4- Autres déficits en inhibiteurs de la coagulation : Le deuxième cofacteur de l’héparine est un cofacteur différent de l’ATIII : c’est un inhibiteur de la thrombine en présence de fortes doses d’héparine.Le déficit en deuxième cofacteur de l’héparine est retrouvé avec la même fréquence (moins de 1 %) chez les sujets normaux et chez les sujets ayant fait des thromboses. Il existe un taux de 70 % de patients porteurs de l’anomalie asymptomatique à 50 ans.Ce déficit ne représente donc pas un facteur de risque de thrombophilie.Théoriquement, un déficit de l’inhibiteur de la voie extrinsèque (TFPI) pourrait prédisposer aux thromboses mais il n’a pas encore été rapporté d’observation de ce déficit. B] Les mutations ponctuelles de gènes de protéine de la coagulation et de la fibrinolyse:

• Ces mutations sont retrouvées dans 2 à 7 % de la polulation générale.
  
• De façon fréquente dans la population des patients avec antécédents de TVP.
  
• La transmission se fait également de façon autosomale dominante.
  
• Les patients homozygotes ne sont pas rares.
  
• Les manifestations cliniques sont généralement moins sévères que dans les déficits en un inhibiteur de la coagulation.
  
• L’association avec une autre thrombophilie n’est pas exceptionnelle.
  

1- Mutation du facteur V :

• physiopathologie :
  

Le facteur V des sujets atteints a une glutamine sur le codon 506, à la place d’une arginine.Il devient le facteur V Leiden.Il reste fonctionnel de façon normale dans la cascade de coagulation, mais résiste à la protéolyse physiologique par le facteur V activé : ce mécanisme donne à ce facteur de thrombophilie le nom de résistance à la protéine C activée.

• exploration biologique :
  

2 tests complémentaires :

• Un test de biologie moléculaire, qui renseigne de plus sur l’homo ou hétérozygotie du sujet. Soumis à un consentement de la personne prélevée. Il peut être effectué sans difficulté quelque soit la thérapeutique.
  
• Un test fonctionnel :
  

Réalisation d’un ratio entre un TCA standard et un TCA enrichi en protéine C.Chez un sujet normal, le surplus de protéine C protéolyse le facteur V présent dans le sang et donc allonge le TCA.Chez un sujet touché, il n’y a pas d’allongement du TCA même en présence d’un excès de protéine C car le facteur V Leiden " résiste " à la protéolyse.Ce test est moins facile à interpréter sous héparine : TCA standard allongé et impossible sous AVK : diminution de la protéine C.

• clinique :
  

• 2 à 7 % de porteurs dans la population générale.
  
• 15 à 25 % de l’ensemble des patients avec antécédents de maladie thromboembolique.
  
• Sévérité moindre que les déficits en inhibiteurs de la coagulation.
  

2- Mutation du facteur II : Une mutation de la base 20210 de la prothrombine (facteur II), transformant une arginine en glutamine, la laisse également active mais résistante à la fibrinolyse.Formes homozygotes et hétérozygotes connues.Epidémiologie mal connue. 3-Mutation de la MéthyleneTétraHydroFolate Reductase : Métabolisme de l ’ homocystéine : L’élévation plasmatique de l’homocystéine constitue un facteur de risque d’accidents vasculaires , à type de thromboses artérielles et veineuses.L’hyperhomocystéinémie peut être due :

• à un déficit génétique en Cß S ou en MTHFR. Ces enzymes ont alors des taux diminués à 10% des valeurs normales dans les formes homozygotes.Il existe une homocystéinémie et une homocystéinurie majeures. Des atteintes morphologiques, neurologiques, des thromboses artérielles et veineuses sont associées. Dans le déficit génétique en MTHRF, il existe également une hypométhioninémie, une baisse importante des folates dans le sérum, les érythrocytes et le LCR. Pas de mutation génétique unique retrouvée ;
  
• à une insuffisance rénale chronique, par accumulation, en corrélation avec la créatinine plasmatique et surtout le taux de filtration glomérulaire ;
  
• à des facteurs nutritionnels :
  

-Carence en folates par défaut d’apport ou par médicaments antifoliques : méthotrexate, anti-épileptiques, - Carence en vitamine B12 (anémie de Biermer, protoxyde d’azote), -Carence en vitamine B6 : tabac, monoxyde de carbone, théophylline, contraceptifs oraux.

• à une mutation génétique de la MTHRF particulière : la mutation C667T.
  

Physiopathologie de la mutation de la MTHFR A côté des déficits sévères dus à différentes mutations rares, il a été identifié récemment un phénotype thermolabile qui correspond à une mutation sur l’exon 4 changeant une cytosine en thymine au niveau de la base 677.Cette mutation, présente à l’état homozygote chez plus de 10 % de la population générale , a été trouvée avec une fréquence plus élevée chez les patients ayant des maladies vasculaires ; elle est associée à une diminution de l’activité enzymatique et à une augmentation de l’homocystéine plasmatique.Seule la forme homozygote à été retrouvée comme facteur de risque significatif de thromboses veineuses.Si la mutation est retrouvée, il faut doser l’homocystéine plasmatique, les folates, la vitamine B12.L’acide folique diminue, voire normalise, la concentration d’homocystéine plasmatique, seule ou en association avec la vitamine B6 et avec la vitamine B12.L’administration d’acide folique pourrait donc constituer un moyen de prévention peu toxique et peu coûteux des maladies vasculaires... 4- Mutations du t-PA et du PAI : Ces deux enzymes : activateur tissulaire du plasminogène (t-PA) ou inhibiteur de l’activateur tissulaire du plasminogène (PAI) sont des enzymes de la fibrinolyse.(voir schéma d’hémostase).Un déficit en t-PA ou un excès en PAI auront la même action de ralentissement de la fibrinolyse et donc favoriseront la coagulation.L’ETS de Besançon est capable d’isoler par biologie moléculaire des mutations ponctuelles de ces deux protéines conduisant dans le premier cas à un déficit d’action, dans le deuxième à un excès d’action.Restent à prouver en clinique leur importance dans la survenue de maladies thromboemboliques...C] Présence d’un anticoagulant circulant de type anticorps antiphospholipides :

• physiopathologie :
  

Le syndrome des antiphospholipides est une association entre des anticorps antiphospholipides et des manifestations cliniques à type de thromboses ou de pertes foetales.Les antiphospholipides sont des anticorps dirigés contre les phospholipides formant des complexes avec certaines protéines comme la prothrombine, la protéine C, la protéine S ou la thrombomoduline.3 types d’antigènes sont distingués : - Les phospholipides chargés négativement comme la cardiolipine : les anticorps sont alors des anticoagulants de type lupique. Leur présence n’influencent pas les tests de coagulation. - la ß 2 glycoprotéine I donnant les anticoagulants antiß 2 glycoprotéine I, modifiant les tests de coagulation. - les phospholipides du complexe thrombine/thrombomoduline donnant les anticorps antiprothrombine qui inhibent l’activation de la protéine C par le complexe, et modifient la coagulation.

• Tests biologiques :
  

3 étapes pour prouver un syndrome des anticorps antiphospholipides biologiques.

• Suspicion devant un allongement du TCA spontané, en dehors de tout traitement héparinique .
  

• Un TCA allongé peut être dû soit à un déficit en un des facteurs de la coagulation, soit à la présence d’ACC. Pour distinguer, on rajoute au plasma du malade un plasma témoin qui apporte en quantité suffisante le facteur manquant éventuellement. Si le TCA se corrige, c’est un déficit en un facteur. Si le TCA reste allongé, il y a présence d’un anticorps.
  

• Confirmation de la présence d’anticorps par les dosages spécifiques, qualitatifs. Les anticorps contre un facteur de la coagulation isolé (ex : anti VIII) ne donnent pas des thromboses mais des hémorragies.
  

• Si un ACC de type lupique est retrouvé, rechercher la présence d’anticorps anticardiolipines. Leur présence à un titre élevé est un marqueur prédictif de la survenue d’un événement clinique.
  

• Si un, deux ou trois des anticorps sont retrouvés, rechercher une thrombopénie, une anémie hémolytique ou une baisse du complément.
  

• Interprétation des résultats :
  

• Des taux bas ne sont pas significatifs ; ils sont sans traduction clinique, le plus souvent transitoires, sans activité anticoagulante.
  
• Des taux élevés doivent être vérifiés au moins une fois à quelques semaines de distance et doivent faire rechercher :
  

- un lupus érythémateux disséminés : retrouvé dans 20 à 50 % des cas, - une autre maladie auto-immune : polyarthrite rhumatoïde, maladie de Behçet, purpura thrombotique idiopathique, - une pathologie iatrogène : hydrazaline, chlorpromazine, procinamide, quinidine = > induction d’un syndrome lupus like réversible à l’arrêt du traitement, - une néoplasie, notamment des syndromes lymphoprolifératifs, - un épisode infectieux bactérien, viral, mycosique, à protozoaires (pneumocystis carinii), - une séropositivité VIH. Si le bilan étiologique est négatif, il s’agit d’un syndrome des anticorps antiphospholipides primitif.

• Clinique :
  

• Thromboses artérielles ou veineuses, de survenue spontanée ou au cours d’une grossesse ou d’un traitement oestroprogestatif chez la femme.
  
• Les thromboses veineuses touchent tous les territoires : membres inférieurs et supérieurs, veine cave, rénale, hépatique avec Budd Chiari, sinus duraux..
  
• Pertes foetales.
  
• Livedo réticulaire, valvulopathies , thrombopénies...
  

D] Les anomalies du système fibrinolytique : Jusqu’alors, elles n’étaient pas recherchées en pratique clinique, car les tests l’explorant étaient peu fiables et peu contributifs. La biologie moléculaire du t-PA et du PAI ouvre de nouvelles perspectives.Le test explorant de façon globale la fibrinolyse est le test de Von Kaulla ou temps de lyse des euglobulines.La fribrinolyse peut être altérée à 4 niveaux. 1- Dysfibrinogénémies :

• Les déficits quantitatifs en fibrinogène sont exceptionnels ; en revanche,il existe des déficits qualitatifs du fibrinogène, transmis sur le mode autosomal dominant, le plus souvent hétérozygote, sauf en cas de consanguinité des parents.
  
• Le dépistage de cette anomalie est souvent posé lors de l’examen d’un bilan systématique préopératoire. Le temps de Quick est allongé de façon importante alors que le taux des différents cofacteurs du complexe prothrombinique est normal.
  
• L’allongement du temps de thrombine et du temps de reptilase permet de rattacher l’anomalie à un trouble de la fibrinoformation.Le temps de reptilase ne s’allongeant pas sous héparine, l’allongement des deux valeurs permet d’exclure des faux diagnostic liés à la présence d’héparine dans le prélévement.
  
• L’anomalie est confirmée par une discordance entre le taux quantitatif du fibrinogène, normal, et le dosage de son activité, diminué.
  
• Pour classifier de façon exacte les mutations du fibrinogène, il faut étudier la molécule par chromatographie.
  
• Manifestations cliniques : La majorité des cas de dysfibrinogénémie est asymptomatique. Des syndromes de thromboses artérielles ou veineuses ont été rapportées, mais aussi des hémorragie, des avortements à répétition, des anomalies de la cicatrisation.
  

2- Déficits quantitatifs en plasminogène ou dysplaminogénémies : Exceptionnels.Recherchés quand le tableau clinique est très évocateur d’une thrombophilie et que tout le reste du bilan est négatif.En cas de déficit quantitatif, dosage immunologique du plasminogène bas.En cas de déficit qualitatif, dosage immunologique normal et dosage de l’activité du plasminogène altéré. 3-Anomalies du système contact : Rares. Mis en évidence devant un abaissement du facteur XII et des thromboses veineuses profondes récidivantes alors que tout le bilan est négatif.Concerne l’interaction entre le facteur XII, le kininogène de haut poids moléculaire, la prékallicréine.

1. Déficit en t-PA ou excès en PAI :
   

Avant la technologie de la biologie moléculaire, il fallait rechercher la capacité de l’endothélium à libérer du t-PA et du PAI par des tests de stimulation.Le test de vénostase ou test de lyse sous anoxie était réalisé par l’occlusion des veines du bras en posant un brassard à tension pendant 10 à 20 minutes, gonflé au dessus de la TA du patient.Les dosages du t-PA et du PAI étaient réalisés avant et après l’anoxie.Technique tombée en désuètude.A QUI ? I- Patients avec une pathologie acquise connue :Plusieurs pathologies s’accompagnent de perturbations biologiques pouvant favoriser l’apparition d’un épisode thromboembolique.Il est important de dépister ces sujets à risque pour prendre des précautions supplémentaires en cas de facteurs de risque clinique surajoutés : alitement, chirurgie. Cependant, le bilan de thrombophilie ne recherchera que l’anomalie associée à la pathologie.

• Dans l’insuffisance hépatique, la CIVD, le syndrome néphrotique, le traitement par L-asparaginase, on peut observer un déficit en antithrombine III. Si les taux sont extrêmement bas, on peut être amené à suppléer le patient en AT III. Ceci est plus rare dans les syndromes néphrotiques car l’a 2 macroglobuline augmente et joue un rôle de suppléance.
  

• Les patients porteurs de LED, de maladies auto-immunes ou d’hémopathies lymphoïdes avec des anticoagulants circulants positifs ont plus de risque de développer une TVP.
  

• La polyglobulie de Vaquez, les anémies hypochromes hyposidérémiques, les thrombocytémies, les thrombopénies à l’héparine sont à risque plus élevé de thromboses.
  

II- Sujets sans antécédents personnels de maladie thromboembolique : Un bilan de thombophilie doit être demandé :

• Chez un sujet jeune : âge <40-45 ans.
  
• Dans le cadre d’une enquête familiale quand il a été découvert une anomalie constitutionnelle chez un membre de la famille.
  
• Si l’interrogatoire retrouve un contexte familial particulièrement évocateur.
  

Remarque : si après 20 ans, le sujet a subi des immobilisations prolongée sans prévention et sans développer de thrombose, il est peu probable mais non certain qu’il soit porteur d’une maladie héréditaire.

• Chez la femme, avant la prescription d’un traitement contraceptif par oestroprogestatif.
  

Actuellement, le bilan de thrombophilie n’est effectué que si on retrouve la notion d’une anomalie chez les ascendants, ou une histoire familiale évocatrice. Cependant, les gynécologues ont pris l’habitude de doser l’antithrombine III quasi systématiquement. En discussion, compte tenu du coût, l’opportunité de réaliser systématiquement tout le bilan ...

• Chez la femme à partir du deuxième épisode d’avortement spontané précoce, ou du premier épisode de perte foetale tardive in utero, dans le cadre du bilan étiologique.
  

Si jusqu'à maintenant, la principale anomalie tenue pour responsable était le syndrome des anticorps antiphospholipides, on s’aperçoit désormais que toutes les anomalies citées ci-dessus peuvent en réalité donner un tableau de fausses couches à répétition ou de mort foetale in utero.III- Sujets avec antécédents de thromboses veineuses profondes :Penser au bilan de thrombophilie quand :

• Le patient rapporte une histoire de THROMBOSES VEINEUSES A REPETITION ;
  

• Le premier épisode lui est arrivé A UN AGE INFERIEUR A 40-45 ANS ;
  

• Alors qu’il n’a PAS DE PATHOLOGIE CONNUE SUSCEPTIBLE D’EXPLIQUER SA THROMBOSE ;
  

• PAS DE FACTEUR CLINIQUE DECLENCHANT EVIDENT.
  

• DES ANTECEDENTS FAMILIAUX DE THROMBOSES doivent être recherchés, mais ne permettent pas d’éliminer une thrombophilie héréditaire s’ils ne sont pas retrouvés.
  

• LE TRAITEMENT MEDICAL DE L’EPISODE INITIAL DOIT AVOIR ETE BIEN CONDUIT. Car s’il est mal adapté, trop court, il ne s’agit pas d’une récidive mais de l’extension de la lésion initiale mal stabilisée : il suffit alors de reprendre le traitement.
  

• AU DELA DE 50 ANS, devant des thromboses veineuses récidivantes, étendues, compliquées d’embolies pulmonaires, ne régressant pas malgré un traitement médical bien conduit, il faut surtout s’attacher à rechercher une pathologie tumorale profonde méconnue.
  

Quelques mots des traitements.1-Traitement de la thrombose veineuse profonde et/ou embolie pulmonaire constituées :

• Héparine fractionnée ou non avec relais précoce par AVK.
  
• 2 exceptions :
  
  
  
  • Dans les déficits en antithrombine III, il peut (rarement) être nécessaire de faire des injections d’AT III. Il y a également une résistance à l’héparine, puisqu’il lui manque son cofacteur ; il est alors nécessaire d’augmenter les doses d’héparine pour être efficace.
    
  • Dans les déficits en protéine C, il faut garder plus longtemps le traitement héparinique seul avant d’introduire les AVK, à petites doses initialement, de manière à éviter les nécroses cutanées.(voir le paragraphe déficit en protéine C).
    
  
  
  

2-Prévention des récidives :

• Bas de contention.
  
• AVK à vie.
  

3-Prise en charge des patient asymptomatiques porteurs d’une anomalie :

• Abstention thérapeutique.
  
• Surveillance clinique biannuelle.
  
• Dosages des anticoagulants circulants tous les 6 mois si les taux sont anormaux.
  
• Contre-indication à un traitement oestroprogestatif. Les microprogestatifs purs peuvent être utilisés sous surveillance, sauf en cas de facteur de risque clinique surajouté : tabac, obésité ou si la patiente cumule deux thrombophilies.
  

En réalité, pas d’attitude codifiée formelle, prise en charge à adapter au cas par cas, suivant la compréhension de la patiente, son niveau socio-éducatif.(des interruptions volontaires de grossesses à répétition ne sont pas non plus une solution...).

• En cas d’alitement ou de chirurgie, mise sous HBPM.
  
• Avant un voyage prolongé, proposer une injection d’HBPM. Si le patient refuse, ou si le risque thrombotique est faible, proposer la prise d’1 gramme d’aspirine, en sachant que cette attitude n’a pas prouvé son efficacité en prévention de thromboses veineuses.
  

4- Prise en charge des grossesses des femmes avec un syndrome des anticorps antiphospholipides :

• Faibles doses d’aspirine pendant toute la grossesse, à arrêter 15 jours avant le terme prévu.
  
• Si taux élevé d’anticoagulants circulants ou avortements précoces sous aspirine, héparine ou HBPM pendant toute la grossesse.
  
• Pour éviter les ostéoporoses sous héparine, on peut proposer le schéma thérapeutique suivant : aspirine de la semaine 1 à 12, relais par HBPM pendant 20 semaines de la semaine 13 à 32, puis retour à l’aspirine.
  
• En cas d’échec de ces méthodes, on peut associer à l’aspirine ou à l’héparine un corticoïde.
  
• Enfin, certaines grossesses à haut risque ont été menées à terme avec recours à des plasmaphérèses, des immunoglobulines, des traitements immunosuppresseurs.
  

En fait, pas d’attitude systématique et codifiée, chaque obstétricien agit selon son expérience.CONCLUSION

• La thrombophilie est un sujet d’actualité et d’avenir car elle concerne un pourcentage non négligeable de la population et est accessible à une prévention primaire et secondaire.
  
• Il reste un énorme travail à faire au niveau de la corrélation entre les anomalies biologiques rencontrées et leur corrélation clinique : Y a t-il plusieurs niveaux de risque de thrombophilie ?
  
• De même, il faudrait s’attacher à codifier les attitudes de prévention primaire, et les traitements des grossesses à haut risque.
  
• Certaines recherche sur des anomalies biologiques ont été décevantes quant à leurs applications cliniques : les dysfibrinogénémies ont plus d’intérêt dans les syndromes hémorragiques que thrombotiques par exemple.
  
• D’autres connaissent un regain d’intérêt grâce à la biologie moléculaire : résistance à la protéine C activée et facteur V Leiden par exemple.
  
• D’autres encore sont actuellement du domaine de la recherche mais semblent très prometteuses : biologie moléculaire du t-PA et du PAI.
  

RESUMEBILAN DE THROMBOPHILIEI- POURQUOI ?

• Un sujet atteint d’une anomalie du bilan de thrombophilie est à risque de :
  
  
  
  • maladie thromboembolique veineuse, récidivante
    
  • stérilité par fausses couches précoces, avortements à répétition et mort foetale in utero.
    
  
  
  
• Dépister dans la population générale les sujets non encore atteints, mais porteurs de l’anomalie biologique, permet de leur proposer une stratégie de prévention primaire pour leur éviter un maladie thromboembolique ou un accident obstétricale.
  
• Authentifier chez des patients déjà atteints une anomalie biologique permet :
  

- d’adapter le traitement de l’épisode aigu à l’anomalie rencontrée, - d’éviter les récidives en continuant le traitement au long cours, - de dépister les autres cas dans la famille du sujet atteint.On peut alors espérer diminuer la morbidité et la mortalité en diminuant l’incidence de ces affections, et donc diminuer les coûts.II-COMMENT : Les dosages du bilan de thrombophilie :
1-Numération formule sanguine et plaquettaire.
2-Bilan de coagulation standard.. 3-Dosage des inhibiteurs de la coagulation:

• ANTITHROMBINE III,
  
• PROTEINE C ,
  
• PROTEINE S.
  

Les déficits d’un inhibiteur physiologique de la coagulation :

• rarement retrouvés, que ce soit dans une population témoin ou chez les sujets avec antécédents de TVP.
  
• donnent des tableaux cliniques SEVERES.
  
• Transmission autosomale dominante.
  
• Patients homozygotes exceptionnels.
  
• Différents sites de mutation du gène.
  
• Association avec une autre thrombophilie rare.
  

4-Recherche des mutations ponctuelles :

• Les mutations ponctuelles de gènes de protéine de la coagulation et de la fibrinolyse sont retrouvées dans 2 à 7 % de la population générale,
  
• De façon fréquente dans la population des patients avec antécédents de TVP,
  
• La transmission se fait également de façon autosomale dominante,
  
• Les patients homozygotes ne sont pas rares,
  
• Les manifestations cliniques sont généralement moins sévère que dans les déficits en un inhibiteur de la coagulation,
  
• L’association avec une autre thrombophilie n’est pas exceptionnelle.
  
  
  
  • RESISTANCE A LA PROTEINE C ACTIVEE / FACTEUR V LEIDEN,
    
  
  
  

Le facteur V des sujets atteints a une glutamine sur le codon 506, à la place d’une arginine. Il devient le facteur V Leiden.Il reste fonctionnel de façon normale dans la cascade de coagulation, mais résiste à la protéolyse physiologique par le facteur V activé : ce mécanisme donne à ce facteur de thrombophilie le nom de résistance à la protéine C activée.

• MUTATION DE LA PROTHROMBINE,
  
• MUTATION DU METHYLENETETRAHYDROFOLATE REDUCTASE
  

5-Anticorps antiphospholipides :

• ACC DE TYPE LUPIQUE,
  
• ANTICORPS ANTI BETA 2 GLYCOPROTEINE I
  
• ANTICORPS ANTI-PROTHROMBINE.
  

Le syndrome des antiphospholipides est une association entre des anticorps antiphospholipides et des manifestations cliniques à type de thromboses ou de pertes foetales.Des taux bas ne sont pas significatifs ; ils sont sans traduction clinique, le plus souvent transitoires, sans activité anticoagulante.Des taux élevés doivent être vérifiés au moins une fois à quelques semaines de distance et doivent faire rechercher une maladie auto-immune dont un LED, une tumeur, une infection. Si le bilan étiologique est négatif, il s’agit d’un syndrome des anticorps antiphospholipides primitif.III- A QUI ? 1- Sujets sans antécédents personnels de maladie thromboembolique :

• Chez un sujet jeune : âge<40-45 ans.
  
• Dans le cadre d’une enquête familiale quand il a été découvert une anomalie constitutionnelle chez un membre de la famille.
  
• Si l’interrogatoire retrouve un contexte familial particulièrement évocateur.
  
• Chez la femme, avant la prescription d’un traitement contraceptif par oestroprogestatif.
  
• Chez la femme à partir du deuxième épisode d’avortement spontané précoce, ou du premier épisode de perte foetale tardive in utero.
  

2- Sujets avec antécédents de thromboses veineuses profondes :Penser au bilan de thrombophilie quand :

• Le patient rapporte un histoire de THROMBOSES VEINEUSES A REPETITION ;
  
• Le premier épisode lui est arrivé A UN AGE INFERIEUR A 40-45 ANS ;
  
• Alors qu’il n’a PAS DE PATHOLOGIE CONNUE SUSCEPTIBLE D’EXPLIQUER SA THROMBOSE ;
  
• et PAS DE FACTEUR CLINIQUE DECLENCHANT EVIDENT ;
  
• Surtout si on retrouve UNE HISTOIRE FAMILIALE DE THROMBOSE ;
  
• SI LE TRAITEMENT MEDICAL A ETE BIEN CONDUIT ;
  
• AU DELA DE 50 ANS, rechercher une pathologie tumorale méconnue.
  

Merci

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