exercices de pharmacologie:
Enoncé 2:
Après administration de 6
mg.kg-1 de théophylline par voie intraveineuse à un patient de 60 kg on
trouve une demie-vie plasmatique de 8 h et une concentration maximale
calculée à l’origine (Co) égale à 20 mg.L-1.
En considérant un modèle monocompartimental calculer :
- le volume de distribution de la théophylline chez ce patient
- la clairance totale de la théophylline
-Après
un arrêt du traitement de 4 jours, quelle sera la dose de charge par
voie intraveineuse nécessaire à l’obtention chez ce malade d’une
concentration plasmatique maximale (Cmax) de 15 mg.L-1 ?
Correction Enoncé 2:Le patient a reçu 6 x 60 = 360 mg de théophylline
Vd = D/Co = 18 L
Clt = Vd x Ke et Ke = ln 2/t1/2 = 0,693/8 = 0,0866 h-1 donc Clt = 18 x 0,0866 = 1,559L.h-1
Dose de charge = concentration cible (Cmax) x Vd = 15 x 18 = 270 mg
...................................................................................
Enoncé 3 (1996-1997)
Après
injection intraveineuse d’une dose de 500 mg d’un principe actif à un
patient, la concentration plasmatique initiale (immédiatement après
injection a été de 4,2 mg/L. Les concentrations plasmatiques ont ensuite
diminué de façon monoexponentielle selon une demie-vie de 13 heures.
Chez
ce patient, la fraction libre plasmatique (concentration non liée aux
protéines plasmatiques/concentration totale) de ce médicament est de 4
%, et la fraction de la dose administrée sous forme inchangée dans les
urines est de 33 %. On se propose de déterminer les paramètres
pharmacocinétiques de ce médicament chez ce patient.
- Calculer le volume apparent de distribution.
- Calculer la clairance totale d’élimination
- Calculer la clairance rénale d’élimination
-
Sachant que la clairance de la créatinine de ce patient était de 140
mL/min, quelle est la participation respective des processus suivants :
filtration glomérulaire, sécrétion tubulaire et réabsorption tubulaire,
dans l’élimination rénale de ce médicament ?
Correction Enoncé 3 :(1996-1997)- Vd = D/Co = 500 /4,2 = 119 L
- Clt = Vd x Ke et Ke = ln 2/t1/2 = 0,0533 h-1 donc Clt = 119 x 0,0533 = 6,34 L.h-1
-
Cl rénale = fe x Clt où fe est la fraction de la dose administrée
éliminée sous forme inchangée dans les urines. Clr = 0,33 x 6,34 = 2,1
L.h-1
- La clairance de filtration glomérulaire d’un médicament (Cl
FG) dépend à la fois de sa fraction libre plasmatique (fu) et du débit
de filtration glomérulaire, qui, lui-même, correspond à la clairance de
la créatinine (molécule endogène non fixée aux protéines plasmatiques
qui ne subit au niveau du rein que le processus de filtration).
Cl FG = fu x Cl créat = 0,04 x 140 = 5,6 mL/min
Or
la Clr = 2,1 L/h = 35 mL/min donc Clr > Cl FG ce qui indique que le
médicament est sécrété au niveau tubulaire. Il subit peut-être également
un processus de réabsorption, mais ce dernier est inférieur au
processus précédent.
...................................................................................................
Enoncé 5 (89-90)
La clairance de la procainamide est de 500 mL/min et sa demie-vie de 3 h.
- Quel est le débit de perfusion nécessaire pour obtenir une concentration d’équilibre de 4 mg/L
- En combien de temps l’équilibre sera-t-il atteint ?
Correction Enoncé 5: (89-90)A l’équilibre, ce qui rentre = ce qui sort donc débit de perf = Clt x Css
Débit = 4 x 0,5 = 2 mg/min
En 5 à 7 demie-vies soit 15 à 21 heures
......................................................................................
Enoncé 8 (90-91)
Un
médicament a les caractéristiques suivantes : demie-vie d’élimination =
6 h. Volume de distribution = 2 L/Kg. A un malade de 75 kg, on injecte
500 mg de ce produit en IV directe, puis on prélève un échantillon de
sang 5 min après, une fois la phase de distribution dans l’organisme
terminée.
- Quel va être le taux plasmatique obtenu ?
- Quel va être le taux plasmatique 24 h après injection ?
- Quelle est la clairance plasmatique de ce médicament ?
- Quelle est la posologie à administrer en IV continue pour maintenir le taux initial ?
Correction Enoncé 8: (90-91)- Co = D/Vd = 500/150 = 3,33 mg/L
- C = Co.e-kt avec k = ln2/6 donc C = 0,208 mg/L
- Clt = (ln2 x Vd)/t1/2 = 17,325 L/h
- Ro = Css x Clt = 3,33 x 17,325 = 57,7 mg/h
............................................................................................................
Enoncé 9 (92-93)
Un
médicament a une demi-vie d’élimination de 5,3 heures et une clairance
totale de 180 mL/min. Il doit être perfusé à la vitesse de 3 mg/heure à
un homme de 70 kg.
- Quelle doit être la dose de charge à administrer
en intraveineuse directe pour atteindre d’emblée la concentration à
l’équilibre ?
Correction Enoncé 9 :(92-93)Ici Ro = 3 mg/h et Ro = Css x Cl donc Css = Ro/Cl = 0,05/180 = 3,77.10-4 mg/ml
- Soit Dose = Ro/ke avec ke = ln2 /t1/2 = 0,130 donc Dose = 23 mg
- Soit Dose = Css x Vd avec Vd = (Cl x t1/2)/ln2 = 82,58 L donc Dose = 23 mg
................................................................................................
Enoncé 10 (94-95)
On
administre un produit A par voie intraveineuse à trois doses
différentes (100, 200, 400 mg) chacune après un délai d’une semaine chez
12 volontaires sains. On mesure les concentrations plasmatiques en
fonction du temps. Les surfaces sous les courbes moyennes calculées de 0
à l’infini (SSC 0 ® ¥ ) sont respectivement de 12 mg/L, 25 MG/L et 49
mg/L pour 100, 200 et 400 mg. Pour le même groupe de sujets on observe
une SSC 0 ® ¥ moyenne égale à 7,2 mg/h après administration de 100 mg de
A par voie orale.
- Que peut-t-on conclure au plan pharmacocinétique à partir des résultats de la voie intraveineuse ?
- Quelle est la biodisponibilité de la forme orale de A ?
- Calculer la clairance totale moyenne de A
-
On sait que la demie-vie d’élimination moyenne du produit A est de 2
heures et que la pharmacocinétique de A répond à un modèle
monocompartimental. Quelle dose de charge de A devra-t-on administrer
par voie intraveineuse (bolus) pour obtenir une concentration maximale
Cmax de 7,5 mg/L ?
- En combien de temps cet état d’équilibre sera-t-il atteint ?
Correction
Enoncé 10 :(94-95)- On remarque que les SSC évoluent linéairement avec
la dose administrée avec un coefficient de proportionnalité de 12/100 ;
25/200 ; 49/400 soit une valeur moyenne de 0,122 h/L.
La pharmacocinétique de A est linéaire.
- F = SSCpo/SSCiv x Dose iv/Dose po = 7,2/12 = 0,6 soit de 60 %
- Clt = (F x Dose)/SSC soit pour 100 mg = 8,33 ; pour 200 mg = 8 et pour 400 mg = 8,16
- Donc Clt = 8,16 L/h
- D = Css x Vd avec Vd = (Cl x t1/2)/ln2 = 23,6 L donc D = 7,5 x 23 6 = 176,7
- A l’équilibre de perf ce qui rentre = ce qui sort donc Ro = Clt x Css = 8,19 x 10 = 81,9 mg/h
L’équilibre est atteint en 5 à 7 demie-vies soit 10 à 14 h.
............................................................................................................
Enoncé 11 (Moniteur)
La clairance du propranolol (Avlocardyl) est de 800 mL/min. Sa demie-vie est de 3 h.
- Quelle débit de perfusion es-t-il nécessaire d’obtenir afin de maintenir une concentration sérique de 15 mg/L ?
- En combien de temps l’état d’équilibre est-il atteint ?
- Quelle est la concentration plasmatique après 3 heures de perfusion ?
Correction Enoncé 11: (Moniteur)
- Débit de perfusion = Ro = Clt x Css avec Css = 0,8 x 15 = 12 mg/min
- L’état d’équilibre est atteint en 7 demi-vies soit au bout de 21 heures.
- Au bout de 3 h, la concentration est de 15/2 = 7,5 mg/L
.................................................................................................
Enoncé 12 (Moniteur)
On
administre à un patient de 65 kg, 5 g d’une pénicilline en bolus
intra-veineux (modèle à un compartiment). Les taux plasmatiques de cette
pénicilline au court du temps sont :
Temps (h) 0 0,25 0,5 1 2 3 4 5 6
Concentration plasmatique (mg/L) 370 320 270 200 106 60 32 17 9,3
- Construire la courbe d’évolution des concentrations plasmatiques en fonction du temps (papier semi-log)
- Calculer l’aire sous la courbe C = f(t) de t= 0 à t = 6 h par la méthode des trapèzes : SSC 0®6
- En déduire l’aire à l’infinie : SSC 0®¥
- Calculer la demie-vie d’élimination
- Quelle sera l’équation correspondant à l’évolution des concentrations plasmatiques (Cp)
- Calculer la clairance totale Clt (mL/min/kg)
- Calculer le volume de distribution : Vd (L/kg)
Correction Enoncé 12 :(Moniteur)- Construction de la courbe
- SSC 0 à 6 = S des aires de trapèzes de 0 à6 = S (B + b)/2 x h
= (370 + 320)/2 x 0,25 + (320 + 270)/2 x 0,25 + … = 597,15 mg.L-1.h
- On extrapole de t =6 jusqu’à l’infini avec SSC = C t = 6 h / Ke
Avec Ke = constante d’élimination déterminée par méthode graphique
ln Ct2 – ln Ct1 ln 32 – ln 9,3
Ke = = = 0,617 h-1
t2 – t1 6 – 4
SSC 6 à l’infini = 9,3/0,617 = 15,07
Donc SSC de 0 à l’infini = 597,15 + 15,07 = 612,02 mg.L-1.h
- t1/2 = ln2/Ke = O,693/O,617 = 1,12 h
- Modèle à un compartiment, donc une seule exponentielle
C(t) = Co.e-Kt = 370.e-0,617t
- Clt = (F x Dose)/SSC 0®¥
dans le cas d’une admoinistration IV, F = 1 donc Clt = 5000/612 = 8,17 L/h
-Cl = Ke x Vd donc Vd = 8,17/0,617 = 13,2 L
.............................................................................................................
Enoncé 13
Un
médicament a été perfusé pendant 60 min à la vitesse de 0,3 mg/min.
Concentrations plasmatiques mesurées jusqu’à la fin de la perfusion :
Temps (min) 10 20 30 40 50 60
C plasmatique (mg/L) 0,23 0,35 0,42 0,48 0,50 0,52
En admettant que l’équilibre est atteint en fin de perfusion :
- Calculer la constante de vitesse d’élimination et le volume de distribution ce dette molécule
- Quelle serait la concentration 20 min après la fin de la perfusion ?
-
Si la vitesse de perfusion devient 0,6 mg/min, quelles seront les
concentrations plasmatiques 20, 40 et 60 min après le début de la
perfusion ?
- Quelle est la dose nécessaire pour parvenir
immédiatement à 0,7 mg/L et quelle est la vitesse de perfusion pour s’y
maintenir ?
Correction Enoncé 13:
- L’équilibre est atteint en 60 min, soit 5 à 7 t ½ donc t 1/2 = 12 min
Ke = ln2/t ½ = 0,058 min-1
Vd = (t ½ x Cl)/ln2 et Cl = Ro/Css = 0,3/ 0,52 = 0,58 L/min
Donc Vd = (12 x 0,58)/0,693 = 10 L
- C 80 min = Css – C 20 min = 0,52 – 0,35 = 0,17 mg/L
Ou après équilibre C = Css.e-Ket = 0,52.e-(ln2 x 20)/12 = 0,16 mg/L
- Ro = 0,6 mg/min
donc Css = Ro/Cl = 0,6/0,58 = 1,03 mg/L
Ct = Css.(1-e-Ket)
A 20 min on a 0,70 mg/L, à 40 min 0,96 mg/L et à 60 min 1,03 mg/L
- On veut C = 0,7 mg/L
Dose = Vd x C = 0,7 x 10 = 7 mg
Ro = C x Cl = 0,7 x 0,58 = 0,4 mg/min
Enoncé 2:
Après administration de 6
mg.kg-1 de théophylline par voie intraveineuse à un patient de 60 kg on
trouve une demie-vie plasmatique de 8 h et une concentration maximale
calculée à l’origine (Co) égale à 20 mg.L-1.
En considérant un modèle monocompartimental calculer :
- le volume de distribution de la théophylline chez ce patient
- la clairance totale de la théophylline
-Après
un arrêt du traitement de 4 jours, quelle sera la dose de charge par
voie intraveineuse nécessaire à l’obtention chez ce malade d’une
concentration plasmatique maximale (Cmax) de 15 mg.L-1 ?
Correction Enoncé 2:Le patient a reçu 6 x 60 = 360 mg de théophylline
Vd = D/Co = 18 L
Clt = Vd x Ke et Ke = ln 2/t1/2 = 0,693/8 = 0,0866 h-1 donc Clt = 18 x 0,0866 = 1,559L.h-1
Dose de charge = concentration cible (Cmax) x Vd = 15 x 18 = 270 mg
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Enoncé 3 (1996-1997)
Après
injection intraveineuse d’une dose de 500 mg d’un principe actif à un
patient, la concentration plasmatique initiale (immédiatement après
injection a été de 4,2 mg/L. Les concentrations plasmatiques ont ensuite
diminué de façon monoexponentielle selon une demie-vie de 13 heures.
Chez
ce patient, la fraction libre plasmatique (concentration non liée aux
protéines plasmatiques/concentration totale) de ce médicament est de 4
%, et la fraction de la dose administrée sous forme inchangée dans les
urines est de 33 %. On se propose de déterminer les paramètres
pharmacocinétiques de ce médicament chez ce patient.
- Calculer le volume apparent de distribution.
- Calculer la clairance totale d’élimination
- Calculer la clairance rénale d’élimination
-
Sachant que la clairance de la créatinine de ce patient était de 140
mL/min, quelle est la participation respective des processus suivants :
filtration glomérulaire, sécrétion tubulaire et réabsorption tubulaire,
dans l’élimination rénale de ce médicament ?
Correction Enoncé 3 :(1996-1997)- Vd = D/Co = 500 /4,2 = 119 L
- Clt = Vd x Ke et Ke = ln 2/t1/2 = 0,0533 h-1 donc Clt = 119 x 0,0533 = 6,34 L.h-1
-
Cl rénale = fe x Clt où fe est la fraction de la dose administrée
éliminée sous forme inchangée dans les urines. Clr = 0,33 x 6,34 = 2,1
L.h-1
- La clairance de filtration glomérulaire d’un médicament (Cl
FG) dépend à la fois de sa fraction libre plasmatique (fu) et du débit
de filtration glomérulaire, qui, lui-même, correspond à la clairance de
la créatinine (molécule endogène non fixée aux protéines plasmatiques
qui ne subit au niveau du rein que le processus de filtration).
Cl FG = fu x Cl créat = 0,04 x 140 = 5,6 mL/min
Or
la Clr = 2,1 L/h = 35 mL/min donc Clr > Cl FG ce qui indique que le
médicament est sécrété au niveau tubulaire. Il subit peut-être également
un processus de réabsorption, mais ce dernier est inférieur au
processus précédent.
...................................................................................................
Enoncé 5 (89-90)
La clairance de la procainamide est de 500 mL/min et sa demie-vie de 3 h.
- Quel est le débit de perfusion nécessaire pour obtenir une concentration d’équilibre de 4 mg/L
- En combien de temps l’équilibre sera-t-il atteint ?
Correction Enoncé 5: (89-90)A l’équilibre, ce qui rentre = ce qui sort donc débit de perf = Clt x Css
Débit = 4 x 0,5 = 2 mg/min
En 5 à 7 demie-vies soit 15 à 21 heures
......................................................................................
Enoncé 8 (90-91)
Un
médicament a les caractéristiques suivantes : demie-vie d’élimination =
6 h. Volume de distribution = 2 L/Kg. A un malade de 75 kg, on injecte
500 mg de ce produit en IV directe, puis on prélève un échantillon de
sang 5 min après, une fois la phase de distribution dans l’organisme
terminée.
- Quel va être le taux plasmatique obtenu ?
- Quel va être le taux plasmatique 24 h après injection ?
- Quelle est la clairance plasmatique de ce médicament ?
- Quelle est la posologie à administrer en IV continue pour maintenir le taux initial ?
Correction Enoncé 8: (90-91)- Co = D/Vd = 500/150 = 3,33 mg/L
- C = Co.e-kt avec k = ln2/6 donc C = 0,208 mg/L
- Clt = (ln2 x Vd)/t1/2 = 17,325 L/h
- Ro = Css x Clt = 3,33 x 17,325 = 57,7 mg/h
............................................................................................................
Enoncé 9 (92-93)
Un
médicament a une demi-vie d’élimination de 5,3 heures et une clairance
totale de 180 mL/min. Il doit être perfusé à la vitesse de 3 mg/heure à
un homme de 70 kg.
- Quelle doit être la dose de charge à administrer
en intraveineuse directe pour atteindre d’emblée la concentration à
l’équilibre ?
Correction Enoncé 9 :(92-93)Ici Ro = 3 mg/h et Ro = Css x Cl donc Css = Ro/Cl = 0,05/180 = 3,77.10-4 mg/ml
- Soit Dose = Ro/ke avec ke = ln2 /t1/2 = 0,130 donc Dose = 23 mg
- Soit Dose = Css x Vd avec Vd = (Cl x t1/2)/ln2 = 82,58 L donc Dose = 23 mg
................................................................................................
Enoncé 10 (94-95)
On
administre un produit A par voie intraveineuse à trois doses
différentes (100, 200, 400 mg) chacune après un délai d’une semaine chez
12 volontaires sains. On mesure les concentrations plasmatiques en
fonction du temps. Les surfaces sous les courbes moyennes calculées de 0
à l’infini (SSC 0 ® ¥ ) sont respectivement de 12 mg/L, 25 MG/L et 49
mg/L pour 100, 200 et 400 mg. Pour le même groupe de sujets on observe
une SSC 0 ® ¥ moyenne égale à 7,2 mg/h après administration de 100 mg de
A par voie orale.
- Que peut-t-on conclure au plan pharmacocinétique à partir des résultats de la voie intraveineuse ?
- Quelle est la biodisponibilité de la forme orale de A ?
- Calculer la clairance totale moyenne de A
-
On sait que la demie-vie d’élimination moyenne du produit A est de 2
heures et que la pharmacocinétique de A répond à un modèle
monocompartimental. Quelle dose de charge de A devra-t-on administrer
par voie intraveineuse (bolus) pour obtenir une concentration maximale
Cmax de 7,5 mg/L ?
- En combien de temps cet état d’équilibre sera-t-il atteint ?
Correction
Enoncé 10 :(94-95)- On remarque que les SSC évoluent linéairement avec
la dose administrée avec un coefficient de proportionnalité de 12/100 ;
25/200 ; 49/400 soit une valeur moyenne de 0,122 h/L.
La pharmacocinétique de A est linéaire.
- F = SSCpo/SSCiv x Dose iv/Dose po = 7,2/12 = 0,6 soit de 60 %
- Clt = (F x Dose)/SSC soit pour 100 mg = 8,33 ; pour 200 mg = 8 et pour 400 mg = 8,16
- Donc Clt = 8,16 L/h
- D = Css x Vd avec Vd = (Cl x t1/2)/ln2 = 23,6 L donc D = 7,5 x 23 6 = 176,7
- A l’équilibre de perf ce qui rentre = ce qui sort donc Ro = Clt x Css = 8,19 x 10 = 81,9 mg/h
L’équilibre est atteint en 5 à 7 demie-vies soit 10 à 14 h.
............................................................................................................
Enoncé 11 (Moniteur)
La clairance du propranolol (Avlocardyl) est de 800 mL/min. Sa demie-vie est de 3 h.
- Quelle débit de perfusion es-t-il nécessaire d’obtenir afin de maintenir une concentration sérique de 15 mg/L ?
- En combien de temps l’état d’équilibre est-il atteint ?
- Quelle est la concentration plasmatique après 3 heures de perfusion ?
Correction Enoncé 11: (Moniteur)
- Débit de perfusion = Ro = Clt x Css avec Css = 0,8 x 15 = 12 mg/min
- L’état d’équilibre est atteint en 7 demi-vies soit au bout de 21 heures.
- Au bout de 3 h, la concentration est de 15/2 = 7,5 mg/L
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Enoncé 12 (Moniteur)
On
administre à un patient de 65 kg, 5 g d’une pénicilline en bolus
intra-veineux (modèle à un compartiment). Les taux plasmatiques de cette
pénicilline au court du temps sont :
Temps (h) 0 0,25 0,5 1 2 3 4 5 6
Concentration plasmatique (mg/L) 370 320 270 200 106 60 32 17 9,3
- Construire la courbe d’évolution des concentrations plasmatiques en fonction du temps (papier semi-log)
- Calculer l’aire sous la courbe C = f(t) de t= 0 à t = 6 h par la méthode des trapèzes : SSC 0®6
- En déduire l’aire à l’infinie : SSC 0®¥
- Calculer la demie-vie d’élimination
- Quelle sera l’équation correspondant à l’évolution des concentrations plasmatiques (Cp)
- Calculer la clairance totale Clt (mL/min/kg)
- Calculer le volume de distribution : Vd (L/kg)
Correction Enoncé 12 :(Moniteur)- Construction de la courbe
- SSC 0 à 6 = S des aires de trapèzes de 0 à6 = S (B + b)/2 x h
= (370 + 320)/2 x 0,25 + (320 + 270)/2 x 0,25 + … = 597,15 mg.L-1.h
- On extrapole de t =6 jusqu’à l’infini avec SSC = C t = 6 h / Ke
Avec Ke = constante d’élimination déterminée par méthode graphique
ln Ct2 – ln Ct1 ln 32 – ln 9,3
Ke = = = 0,617 h-1
t2 – t1 6 – 4
SSC 6 à l’infini = 9,3/0,617 = 15,07
Donc SSC de 0 à l’infini = 597,15 + 15,07 = 612,02 mg.L-1.h
- t1/2 = ln2/Ke = O,693/O,617 = 1,12 h
- Modèle à un compartiment, donc une seule exponentielle
C(t) = Co.e-Kt = 370.e-0,617t
- Clt = (F x Dose)/SSC 0®¥
dans le cas d’une admoinistration IV, F = 1 donc Clt = 5000/612 = 8,17 L/h
-Cl = Ke x Vd donc Vd = 8,17/0,617 = 13,2 L
.............................................................................................................
Enoncé 13
Un
médicament a été perfusé pendant 60 min à la vitesse de 0,3 mg/min.
Concentrations plasmatiques mesurées jusqu’à la fin de la perfusion :
Temps (min) 10 20 30 40 50 60
C plasmatique (mg/L) 0,23 0,35 0,42 0,48 0,50 0,52
En admettant que l’équilibre est atteint en fin de perfusion :
- Calculer la constante de vitesse d’élimination et le volume de distribution ce dette molécule
- Quelle serait la concentration 20 min après la fin de la perfusion ?
-
Si la vitesse de perfusion devient 0,6 mg/min, quelles seront les
concentrations plasmatiques 20, 40 et 60 min après le début de la
perfusion ?
- Quelle est la dose nécessaire pour parvenir
immédiatement à 0,7 mg/L et quelle est la vitesse de perfusion pour s’y
maintenir ?
Correction Enoncé 13:
- L’équilibre est atteint en 60 min, soit 5 à 7 t ½ donc t 1/2 = 12 min
Ke = ln2/t ½ = 0,058 min-1
Vd = (t ½ x Cl)/ln2 et Cl = Ro/Css = 0,3/ 0,52 = 0,58 L/min
Donc Vd = (12 x 0,58)/0,693 = 10 L
- C 80 min = Css – C 20 min = 0,52 – 0,35 = 0,17 mg/L
Ou après équilibre C = Css.e-Ket = 0,52.e-(ln2 x 20)/12 = 0,16 mg/L
- Ro = 0,6 mg/min
donc Css = Ro/Cl = 0,6/0,58 = 1,03 mg/L
Ct = Css.(1-e-Ket)
A 20 min on a 0,70 mg/L, à 40 min 0,96 mg/L et à 60 min 1,03 mg/L
- On veut C = 0,7 mg/L
Dose = Vd x C = 0,7 x 10 = 7 mg
Ro = C x Cl = 0,7 x 0,58 = 0,4 mg/min
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