un gène de susceptibilité à la maladie de Crohn

Un capteur bactérien « défectueux » ne détecte pas les bactéries nocives dans le système digestif
Des
chercheurs de l’Université McGill, de l’Institut de recherche du Centre
universitaire de santé McGill (IR CUSM) et du Centre d’innovation
Génome Québec et Université McGill, de même que leurs confrères d’autres
établissements canadiens et belges, ont découvert des variations dans
l’ADN d’un gène qui accroît la susceptibilité à la maladie de Crohn. Les
résultats de leur étude ont été publiés dans le numéro de janvier de la
revue Nature Genetics.

Cette étude a été conduite par
l’étudiante de doctorat de McGill Alexandra-Chloé Villani, sous la
direction des professeurs Denis Franchimont et Thomas Hudson. Le docteur
Franchimont, qui est rattaché à l'ULB-Hôpital Érasme de Bruxelles
(Belgique), est un ancien titulaire d’une Chaire de recherche du Canada
et faisait partie du département de gastroentérologie du CUSM. Le
docteur Hudson, ancien directeur du Centre d’innovation Génome Québec et
Université McGill, est aujourd’hui président et directeur scientifique
de l’Institut ontarien de recherche sur le cancer (IORC), à Toronto.

Les
chercheurs ont mis au jour des variations dans la séquence d’ADN d’un
gène du nom de NLRP3, qui augmente la susceptibilité à la maladie de
Crohn. La maladie de Crohn est une maladie inflammatoire chronique
évoluant par poussées, qui peut atteindre tout les segments du tube
digestif. Les patients qui en souffrent présentent différents groupes de
symptômes, dont des douleurs abdominales, des diarrhées sanglantes, de
la fièvre, des vomissements et une perte de poids. Les complications
plus rares incluent des atteintes cutanées et ostéo-articulaires et une
inflammation oculaire.

« Même si l’origine exacte de la maladie
de Crohn est encore inconnue, nous savons que des facteurs
environnementaux et génétiques jouent un rôle essentiel dans la
pathogenèse de cette maladie », indique le docteur Franchimont.

La
maladie de Crohn touche toutes les régions du monde, mais semble
néanmoins plus fréquente en Amérique du Nord et dans le nord de
l’Europe. Le Canada est particulièrement touché, puisque le taux
d’incidence de cette maladie y est parmi les plus élevés au monde. La
maladie de Crohn touche entre 400 000 et 600 000 personnes en Amérique
du Nord. Elle apparait en général entre l’âge de 15 et de 30 ans, mais
peut néanmoins survenir à tout autre âge.

La plus grande surface
de notre corps est composée du tube digestif, et couvre près de 400
mètres carrés. Elle est tapissée par des milliards de bactéries de la
microflore intestinale.

« La couche unique de cellules qui
tapisse notre tube digestif est par conséquent constamment exposée à de
fortes concentrations de bactéries et d’agents pathogènes », explique
Alexandra-Chloé Villani. « Ces cellules doivent reconnaître les
bactéries nocives et y répondre tout en préservant leur tolérance aux
‘bonnes’ bactéries, c'est-à-dire aux bactéries non pathogènes qui
constituent notre flore microbienne. Le principal défi de notre système
immunitaire digestif consiste donc à préserver l’équilibre entre la
tolérance et la défense ».

« Le gène NLRP3 de susceptibilité à la
maladie de Crohn code pour une protéine, la cryopyrine, qui est en fait
un capteur bactérien intracellulaire jouant un rôle clé dans le
déclenchement de la réponse immunitaire», poursuit Mme Villani. D’après
les résultats qu’ils ont obtenus, les chercheurs pensent que le capteur
bactérien cryopyrine est probablement défectueux chez certains patients
et qu’il ne reconnait pas les bactéries dangereuses.

«
L’insuffisance de la contre-attaque du système immunitaire digestif à
écarter la menace permet aux bactéries nocives d’infiltrer la paroi
intestinale à travers la première ligne de défense. Le système
immunitaire digestif va tenter à plusieurs reprises de repousser
l’agression bactérienne, mais des efforts insuffisants peuvent entraîner
un cercle vicieux qui aboutit à une inflammation chronique de la paroi
et fait le lit de la maladie de Crohn. »

« Ce gène joue également
un rôle central dans la régulation de la fièvre, qui est l’un des
mécanismes de défense les plus primitifs pour combattre les bactéries
pathogènes. Par ailleurs, les variations de la séquence d’ADN du gène
NLRP3 sont également connues pour être responsables des fièvres
périodiques héréditaires », ajoute le docteur Hudson.

« Les
études d’association génomique menées antérieurement avaient déjà permis
d’identifier plus de 30 facteurs génétiques distincts mis en cause dans
la maladie de Crohn, mais ces derniers expliquent seulement un
cinquième du caractère héréditaire de cette maladie », souligne le
professeur Franchimont.

Même si, à court terme, ces résultats ne
déboucheront pas sur de nouveaux traitements pour la maladie de Crohn,
le professeur Franchimont pense que les patients en bénéficieront à long
terme : « Les études de cette nature nous permettent de mieux
comprendre les mécanismes qui entrent en jeu dans la pathogenèse de la
maladie. Nous savons aujourd’hui que les capteurs bactériens y jouent un
rôle, si bien que des mesures pourront être prises pour développer de
nouvelles stratégies thérapeutiques qui tiennent compte de ces nouvelles
connaissances ».

Cette étude a bénéficié de subventions de la
Fondation canadienne pour l’innovation, du programme des chaires de
recherche du Canada, de l’Institut de recherche du Centre universitaire
de santé McGill et de la Fondation canadienne des maladies
inflammatoires de l’intestin