Adrénoleucodystrophie : le rêve de Lorenzo exaucé

Dr Anastasia Roublev

Les parents de Lorenzo, un jeune garçon atteint d'adrénoleucodystrophie (ADL) liée à l'X, affection orpheline au pronostic rapidement inéluctable sans traitement, avaient tout fait dans les années 80 pour tenter de sauver leur enfant. Leur opiniâtreté avait conduit à mettre au point pour traiter cette maladie, un régime pauvre en acides gras à très longue chaîne (AGTLC) et riche en acides oléique et érucique apportés sous forme d'une huile, baptisée huile de Lorenzo. Cette histoire, qui avait contribué à faire connaître la maladie, avait donné lieu à un film américain à succès. Mais malheureusement un essai conduit dans les règles de l'art par l'équipe du Pr Patrick Aubourg de l'Hôpital Saint Vincent de Paul à Paris avait montré que cette huile était inefficace cliniquement et biologiquement.
De la découverte du gène à la thérapie génique

C'est de la même équipe que devaient venir les progrès qui ont transformé progressivement l'ADL en une maladie accessible à la thérapeutique.
Les travaux de cette équipe ont tout d'abord largement contribué à la compréhension des mécanismes de la maladie. Schématiquement, l'affection est liée à la mutation du gène ABCD1situé sur le chromosome X et identifiée par les équipes des Prs Aubourg et Mandel en 1993. La présence de cette mutation entraîne chez les garçons un déficit en protéine ALD qui se traduit par l'accumulation d'AGTLC. Celle-ci conduit à des lésions neurologiques et surrénaliennes qui se manifestent dans les formes infantiles par un déficit cognitif, des atteintes sensorielles, une ataxie cérébelleuse et des troubles moteurs évoluant vers la mort de ces jeunes garçons en 2 à 5 ans.
Avant d'élucider l'origine génétique de la maladie, la même équipe avait mis au point au début des années 80, son premier traitement efficace, la transplantation de cellules souches hématopoïétiques qui, lorsqu'elle est réalisable, permet une survie à 5 ans de 92 % chez les malades traités précocement.
Malheureusement on ne dispose pas d'un donneur compatible pour tous les malades et ce traitement n'est pas, loin s'en faut, dénué de risque. C'est pourquoi le groupe de Saint Vincent de Paul s'est orienté également vers la thérapie génique. Le protocole mis au point consiste à traiter des cellules autologues CD34+ ex vivo en y introduisant le gène ABCD1sauvage porté par un vecteur lentiviral défectif. Ces cellules transfectées sont alors réinjectées au patient après un traitement myéloablatif rendu indispensable par leur absence d'avantage sélectif de croissance.
Un arrêt de la progression de la maladie

Nathalie Cartier, Patrick Aubourg et coll. rapportent aujourd'hui dans Science les résultats à moyen terme de cette thérapie génique chez deux patients traités depuis 24 à 30 mois. Ces deux jeunes garçons avaient 7 ans et 7 ans et demi lors de la thérapie génique, étaient encore peu symptomatiques (QI normal), mais présentaient déjà une démyélinisation cérébrale progressive et une insuffisance surrénale. Il n'y avait pour eux aucun donneur compatible.
Sur le plan biologique,la thérapie a permis que le pourcentage de polynucléaires, de monocytes et de lymphocytes T et B exprimant la protéine ALD se situe de façon durable entre 9 et 14 % contre 0 % avant traitement. Parallèlement le taux d'AGTLC a décru de près de 40 %. Sur le plan clinique les capacités cognitives verbales des deux enfants sont demeurées stables avec un recul de 2 ans à 2 ans et demi (alors que des enfants non traités se dégradent considérablement dans le même laps de temps). L'imagerie cérébrale a montré pour les deux sujets, une stabilisation des lésions après une aggravation transitoire (durant les 16 premiers mois) qui s'est accompagnée de l'apparition de quelques signes cliniques presque complètement régressifs. Aucun effet secondaire n'a été rapporté à l'utilisation du vecteur lentiviral défectif mis au point pour cet essai thérapeutique.
Ces résultats très favorables sont donc tout à fait comparables à ce que l'on observe après une transplantation de cellules souches hématopoïétiques lorsque celle-ci est possible et réussie.
Les travaux de cette équipe vont donc se poursuivre sur une série plus importante de jeunes patients n'ayant pas de donneur disponible. Cette thérapie génique pourrait également être envisagée chez des adultes atteints d'ADL pour qui la transplantation de cellules souches hématopoïétiques est grevée d'une mortalité proche de 40 %.
A moyen terme ce succès ouvre la voie à la mise au point de protocoles équivalents pour d'autres maladies génétiques du système nerveux central, voire pour des affections neurologiques multifactorielles.

Cartier N et coll. : Hematopoietic stem cell gene therapy with a lentiviral vector in X-linked adrenoleucodystrophy. Science 2009; 326: 818-823.