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par INTRODUCTION
Les thrombopénies induites par l’héparine (TIH) représentent la complication immunoallergique médicamenteuse la plus fréquente. Elles se voient chez environ 2.6 % des patients sous héparine non fractionnée (HNF), beaucoup plus rarement (0.1 à 0.2%) avec les héparines de bas pois moléculaire (HBPM). En fait, il faut distinguer les TIH de type I qui sont précoces (1 à 2 jours de traitement), modérées et passagères, et les TIH de type II qui apparaissent habituellement entre le 5ème et le 21ème jour de traitement et qui peuvent se compliquer d’accidents thrombotiques artériels et/ou veineux parfois très sévères voire mortels. Le mécanisme des TIH de type I est mal compris, alors que les TIH de type II ont un mécanisme immunoallergique bien établi actuellement. Le diagnostic positif des TIH est porté sur un faisceau d’arguments, tenant compte des données cliniques, de la cinétique des numérations plaquettaires, et des tests biologiques fonctionnels ou immunologiques. Sur le plan thérapeutique, de nouvelles molécules anticoagulantes ont permis une meilleure prise en charge des TIH
PHYSIOPATHOLOGIE
L’héparine induit normalement une thrombopénie transitoire et modérée (TIH de type I) et un relargage du facteur 4 plaquettaire (F4P) anti-héparine. Au cours des TIH de type II, les complexes PF4-héparine induiraient dans 85% des cas la formation d’anticorps de classe IgG surtout, mais aussi IgM, ou IgA. L’immunogénicité de l’héparine serait accrue lorsque le degré de sulfatation est élevé et la longueur des chaines polysaccharidiques supérieure à 10. Ceci expliquerait la moindre fréquence des TIH avec les HBPM. Les anticorps de classe IgG, qui sont les plus fréquents au cours des TIH, peuvent induire une activation plaquettaire en se fixant sur le récepteur RFcgII de la membrane plaquettaire. La libération de facteur 3 plaquettaire favorise la génération de thrombine et donc la survenue de thromboses. La thrombopénie concomitante est donc le fait d’une consommation plaquettaire. Les complexes antigènes-anticorps peuvent également entrainer des lésions de l’endothélium vasculaire et contribuer à la survenue de thromboses. Dans les cas extrêmes, heureusement rares, une authentique coagulation intravasculaire disséminée peut être déclenchée. La mise en évidence d’IgG anti-PF4-héparine chez 10 à 25 % des patients recevant de l’héparine sous circulation extra corporelle, sans TIH clinique, a toutefois posé la question du potentiel pathogène de ces anticorps. En effet environ 1/3 à 1/5 des patients ayant des anticorps anti-PF4 vont développer une thrombopénie et parmi ceux ci, 30 à 60% font des complications thrombotiques. La mutation G507A du gène du récepteur RFcgII est responsable d’une mutation Arg—>His en position 131 qui favoriserait la liaison des IgG sur leur récepteur. Les sujets homozygotes ou hétérozygotes pour l’histidine 131 feraient plus fréquemment des TIH que les sujets n’ayant pas cette mutation. L’existence d’authentiques TIH associées à des anticorps anti-PF4-héparine classe IgA ou IgM conduit toutefois à envisager des mécanismes physiopathologiques n’impliquant pas le récepteur RFcgII.
L’héparine possède une très forte affinité pour le PF4 et à un moindre degré pour l’IL8 et le NAP2 (peptide d’activation des neutrophiles). Dans environ 10% des TIH, il y a production d’anticorps dirigés contre l’IL8 et le NAP2. Les anti-IL8 ne sont pas spécifiques des TIH et peuvent se voir au cours de maladies auto-immunes ou de certains cancers. Ces anticorps ne sont pas détectés par les méthodes immunologiques actuellement disponibles.
MANIFESTATIONS CLINIQUES
Les TIH de type II se compliquent de thromboses dans environ 30 à 70% des cas, avec une mortalité de 20%. Il peut s’agir d’une extension de la thrombose initiale, ou d’une thrombose sur un nouveau site artériel ou veineux. Les thromboses artérielles (15 à 30%) peuvent être particulièrement graves, touchant les gros troncs vasculaires. Des gangrènes massives peuvent conduire à des amputations. La survenue d’accidents vasculaires cérébraux ischémiques ou d’infarctus du myocarde peut mettre en jeu le pronostic vital. De même, les thromboses veineuses profondes peuvent se compliquer d’embolies pulmonaires parfois mortelles. Les hémorragies sont rares car la thrombopénie est rarement profonde.
Des nécroses cutanées ou des plaques érythémateuses peuvent être observés dans 10% des cas. La survenue de coagulation intra-vasculaire disséminée a été rarement rapportée. La TIH est plus fréquente au cours de la chirurgie orthopédique et cardiovasculaire. En milieu médical la survenue des TIH peut être favorisée par la pathologie sous jacente; diabète, lupus ou syndrome primitif des anti-phospholipides, cancer, sepsis.
DIAGNOSTIC POSITIF
Le diagnostic de TIH de type II doit être suspecté avant même la survenue des complications thrombotiques. La numération plaquettaire effectuée avant le démarrage de l’héparinothérapie et répétée deux fois par semaine permet un diagnostic précoce de cette redoutable complication. Une thrombopénie ou une simple baisse de plus de 40% du taux de plaquettes apparaissant après le 5ème jour de traitement et réversible en 5 à 15 jours à l’arrêt de l’héparinothérapie constitue un argument diagnostic très important en faveur de TIH. Il faut noter que dans environ 10% des cas le taux des plaquettes reste supérieur à 150 000/mm3 au cours d’authentiques TIH. Chez des sujets déjà sensibilisés par une prescription antérieure d’héparine, le délai de survenue d’une authentique TIH de type II peut être raccourci à 2 ou 3 jours. Le score diagnostique « 4T » permet d’évaluer la probabilité de survenue de TIH indépendamment des tests biologiques.
Les tests biologiques de confirmation:
Il s’agit d’explorations fonctionnelles ou immunologiques visant à apporter la preuve du conflit immunoallergique qui caractérise la TIH
1-Les tests fonctionnels
Ils mettent en évidence chez le patient un facteur plasmatique capable d’induire une activation plaquettaire uniquement en présence d’héparine. Ces tests offrent une bonne spécificité mais leur sensibilité peut être prise en défaut au cours d’authentiques TIH. On distingue:
-Le test de relargage de la sérotonine marquée au carbone 14: c’est la meilleure technique mais elle est longue et difficile à réaliser, réservée à des laboratoires spécialisés. Sa sensibilité est de 90 à 98%, sa spécificité peut avoisiner les 95%.
-La recherche dans le plasma du malade d’un facteur agrégeant des plaquettes normales en présence d’héparine est une technique beaucoup plus répandue en raison de sa simplicité. Elle est toutefois longue et nécessite le recours à plusieurs donneurs de plaquettes normales. Sa sensibilité est comprise entre 35 et 85%, sa spécificité de 90%.
- D’autres tests fonctionnels sont également proposés; la cytométrie de flux, l’étude de la libération d’ATP plaquettaire par chimiluminescence.
2 Les tests immunologiques
La recherche d’anticorps dirigés contre le complexe PF4-héparine est possible par méthode ELISA ; il est reconnue que l’isotype IgG est le plus fortement associé aux TIH. Cette technique, plus sensible et reproductible que les méthodes fonctionnelles est toutefois moins spécifique; 10 à 25% des patients mis sous héparine à l’occasion d’une circulation extracorporelle présentent un taux élevé d’anticorps anti PF4-héparine, et ce en dehors de toute manifestation de TIH. La valeur prédictive négative de TIH est forte, mais pour le diagnostic positif seules les réactions avec signal puissant ont une bonne valeur prédictive positive. Des tests immunologiques en milieu gélifié sont aussi disponibles, avec une bonne spécificité mais une sensibilité inférieure aux tests ELISA. Il n’y a pas de tests commerciaux pour détecter les anticorps anti IL8 ou anti NAP2.
Les thrombopénies induites par l’héparine (TIH) représentent la complication immunoallergique médicamenteuse la plus fréquente. Elles se voient chez environ 2.6 % des patients sous héparine non fractionnée (HNF), beaucoup plus rarement (0.1 à 0.2%) avec les héparines de bas pois moléculaire (HBPM). En fait, il faut distinguer les TIH de type I qui sont précoces (1 à 2 jours de traitement), modérées et passagères, et les TIH de type II qui apparaissent habituellement entre le 5ème et le 21ème jour de traitement et qui peuvent se compliquer d’accidents thrombotiques artériels et/ou veineux parfois très sévères voire mortels. Le mécanisme des TIH de type I est mal compris, alors que les TIH de type II ont un mécanisme immunoallergique bien établi actuellement. Le diagnostic positif des TIH est porté sur un faisceau d’arguments, tenant compte des données cliniques, de la cinétique des numérations plaquettaires, et des tests biologiques fonctionnels ou immunologiques. Sur le plan thérapeutique, de nouvelles molécules anticoagulantes ont permis une meilleure prise en charge des TIH
PHYSIOPATHOLOGIE
L’héparine induit normalement une thrombopénie transitoire et modérée (TIH de type I) et un relargage du facteur 4 plaquettaire (F4P) anti-héparine. Au cours des TIH de type II, les complexes PF4-héparine induiraient dans 85% des cas la formation d’anticorps de classe IgG surtout, mais aussi IgM, ou IgA. L’immunogénicité de l’héparine serait accrue lorsque le degré de sulfatation est élevé et la longueur des chaines polysaccharidiques supérieure à 10. Ceci expliquerait la moindre fréquence des TIH avec les HBPM. Les anticorps de classe IgG, qui sont les plus fréquents au cours des TIH, peuvent induire une activation plaquettaire en se fixant sur le récepteur RFcgII de la membrane plaquettaire. La libération de facteur 3 plaquettaire favorise la génération de thrombine et donc la survenue de thromboses. La thrombopénie concomitante est donc le fait d’une consommation plaquettaire. Les complexes antigènes-anticorps peuvent également entrainer des lésions de l’endothélium vasculaire et contribuer à la survenue de thromboses. Dans les cas extrêmes, heureusement rares, une authentique coagulation intravasculaire disséminée peut être déclenchée. La mise en évidence d’IgG anti-PF4-héparine chez 10 à 25 % des patients recevant de l’héparine sous circulation extra corporelle, sans TIH clinique, a toutefois posé la question du potentiel pathogène de ces anticorps. En effet environ 1/3 à 1/5 des patients ayant des anticorps anti-PF4 vont développer une thrombopénie et parmi ceux ci, 30 à 60% font des complications thrombotiques. La mutation G507A du gène du récepteur RFcgII est responsable d’une mutation Arg—>His en position 131 qui favoriserait la liaison des IgG sur leur récepteur. Les sujets homozygotes ou hétérozygotes pour l’histidine 131 feraient plus fréquemment des TIH que les sujets n’ayant pas cette mutation. L’existence d’authentiques TIH associées à des anticorps anti-PF4-héparine classe IgA ou IgM conduit toutefois à envisager des mécanismes physiopathologiques n’impliquant pas le récepteur RFcgII.
L’héparine possède une très forte affinité pour le PF4 et à un moindre degré pour l’IL8 et le NAP2 (peptide d’activation des neutrophiles). Dans environ 10% des TIH, il y a production d’anticorps dirigés contre l’IL8 et le NAP2. Les anti-IL8 ne sont pas spécifiques des TIH et peuvent se voir au cours de maladies auto-immunes ou de certains cancers. Ces anticorps ne sont pas détectés par les méthodes immunologiques actuellement disponibles.
MANIFESTATIONS CLINIQUES
Les TIH de type II se compliquent de thromboses dans environ 30 à 70% des cas, avec une mortalité de 20%. Il peut s’agir d’une extension de la thrombose initiale, ou d’une thrombose sur un nouveau site artériel ou veineux. Les thromboses artérielles (15 à 30%) peuvent être particulièrement graves, touchant les gros troncs vasculaires. Des gangrènes massives peuvent conduire à des amputations. La survenue d’accidents vasculaires cérébraux ischémiques ou d’infarctus du myocarde peut mettre en jeu le pronostic vital. De même, les thromboses veineuses profondes peuvent se compliquer d’embolies pulmonaires parfois mortelles. Les hémorragies sont rares car la thrombopénie est rarement profonde.
Des nécroses cutanées ou des plaques érythémateuses peuvent être observés dans 10% des cas. La survenue de coagulation intra-vasculaire disséminée a été rarement rapportée. La TIH est plus fréquente au cours de la chirurgie orthopédique et cardiovasculaire. En milieu médical la survenue des TIH peut être favorisée par la pathologie sous jacente; diabète, lupus ou syndrome primitif des anti-phospholipides, cancer, sepsis.
DIAGNOSTIC POSITIF
Le diagnostic de TIH de type II doit être suspecté avant même la survenue des complications thrombotiques. La numération plaquettaire effectuée avant le démarrage de l’héparinothérapie et répétée deux fois par semaine permet un diagnostic précoce de cette redoutable complication. Une thrombopénie ou une simple baisse de plus de 40% du taux de plaquettes apparaissant après le 5ème jour de traitement et réversible en 5 à 15 jours à l’arrêt de l’héparinothérapie constitue un argument diagnostic très important en faveur de TIH. Il faut noter que dans environ 10% des cas le taux des plaquettes reste supérieur à 150 000/mm3 au cours d’authentiques TIH. Chez des sujets déjà sensibilisés par une prescription antérieure d’héparine, le délai de survenue d’une authentique TIH de type II peut être raccourci à 2 ou 3 jours. Le score diagnostique « 4T » permet d’évaluer la probabilité de survenue de TIH indépendamment des tests biologiques.
Les tests biologiques de confirmation:
Il s’agit d’explorations fonctionnelles ou immunologiques visant à apporter la preuve du conflit immunoallergique qui caractérise la TIH
1-Les tests fonctionnels
Ils mettent en évidence chez le patient un facteur plasmatique capable d’induire une activation plaquettaire uniquement en présence d’héparine. Ces tests offrent une bonne spécificité mais leur sensibilité peut être prise en défaut au cours d’authentiques TIH. On distingue:
-Le test de relargage de la sérotonine marquée au carbone 14: c’est la meilleure technique mais elle est longue et difficile à réaliser, réservée à des laboratoires spécialisés. Sa sensibilité est de 90 à 98%, sa spécificité peut avoisiner les 95%.
-La recherche dans le plasma du malade d’un facteur agrégeant des plaquettes normales en présence d’héparine est une technique beaucoup plus répandue en raison de sa simplicité. Elle est toutefois longue et nécessite le recours à plusieurs donneurs de plaquettes normales. Sa sensibilité est comprise entre 35 et 85%, sa spécificité de 90%.
- D’autres tests fonctionnels sont également proposés; la cytométrie de flux, l’étude de la libération d’ATP plaquettaire par chimiluminescence.
2 Les tests immunologiques
La recherche d’anticorps dirigés contre le complexe PF4-héparine est possible par méthode ELISA ; il est reconnue que l’isotype IgG est le plus fortement associé aux TIH. Cette technique, plus sensible et reproductible que les méthodes fonctionnelles est toutefois moins spécifique; 10 à 25% des patients mis sous héparine à l’occasion d’une circulation extracorporelle présentent un taux élevé d’anticorps anti PF4-héparine, et ce en dehors de toute manifestation de TIH. La valeur prédictive négative de TIH est forte, mais pour le diagnostic positif seules les réactions avec signal puissant ont une bonne valeur prédictive positive. Des tests immunologiques en milieu gélifié sont aussi disponibles, avec une bonne spécificité mais une sensibilité inférieure aux tests ELISA. Il n’y a pas de tests commerciaux pour détecter les anticorps anti IL8 ou anti NAP2.
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