Vaccination K562/GM-CSF dans la leucémie myéloïde chronique en maladie résiduelle détectable sous imatinib

Publié le 16/03/2010
L’imatinib a radicalement modifié le pronostic de la leucémie
myéloïde chronique (LMC). La vaste majorité des patients traités en
première ligne par l’imatinib obtiennent une réponse cytogénétique
complète (RCyC) stable qui les protège de l’évolution fatale vers
la phase accélérée ou blastique et la survie globale à 8 ans
atteint 93 % dans l’essai IRIS. Cependant, la maladie résiduelle
demeure détectable en RTQ-PCR et l’arrêt de l’imatinib dans ces
conditions conduit à la rechute. De nombreuses stratégies sont à ce
jour conçues visant à arrêter un jour tout traitement, et
l’association de l’imatinib à un autre traitement comme la
vaccination anti-tumorale en fait partie. Des essais de vaccination
peptidique ont déjà eu lieu à ce jour, des réponses immunitaires
ont été induites mais il est difficile de savoir si cette stratégie
a été efficace en terme de diminution de la maladie résiduelle car
ces essais sont non randomisés, et de plus aucune stratégie d’arrêt
thérapeutique post vaccinale n’a été envisagé.
Ici, les auteurs (Johns Hopkins, Baltimore USA) ont
conçu un essai non randomisé de vaccination à base de la lignée
leucémique K562 et de GM-CSF. L’utilisation d’une lignée exprimant
Bcr-Abl est basée sur l’expression potentielle de l’éventail de
tous les antigènes tumoraux contre lesquels une réponse immunitaire
cytotoxique protectrice peut éventuellement être élaborée. Dix-neuf
patients ont été inclus, traités par imatinib depuis au moins 12
mois et en réponse cytogénétique au moins majeure. Les doses
d’imatinib étaient variables (300 à 800 mg/j), la durée médiane de
traitement par imatinib avant vaccination n’a pas été précisée ni
la phase de leur maladie lors du début du traitement par imatinib.
Le vaccin consistait en la lignée K562 transfectée par le gène
codant pour le GM-CSF et irradiée (100 millions de cellules par
séance en plusieurs injections intradermiques, en adjuvant type
agoniste de TLR7. Quatre doses vaccinales ont été données à 3
semaines d’intervalle. L’imatinib a été poursuivi pendant toute la
durée de l’étude. Avant vaccination, 8 patients étaient en réponse
moléculaire majeure (RMM) et 5 ont obtenu une réponse moléculaire
indétectable (RMC) dans un délai de 3 à 6 mois et d’une durée de 3
à 30 mois. Onze patients n’étaient pas en RMM avant vaccination et
6 ont obtenu une RMM dont 1 était une RMC dans un délai de 6 à 33
mois, pendant une durée de 3 à 22 mois.
La tolérance du vaccin a été satisfaisante, les réponses
immunologiques mises en évidence ont été des réponses anticorps
polyclonales dirigées contre la lignée K562 et aucune réponse
cytotoxique contre des antigènes tumoraux tels Bcr-Abl, protéinase
3, WT1, survivine ou PRAME n’a été détectée.
Les auteurs concluent que leur vaccin améliore la réponse
moléculaire. Mais est-ce vraiment le cas ? Peut être chez les
patients en RMM obtenant la RMC, mais si l’on regarde les patients
sans RMM obtenant la RMM ou la RMC, les délais d’obtention de ces
réponses sont très longs : sont-ils alors compatibles avec un effet
vaccinal ? L’essai n’est pas randomisé. Seul un essai randomisé
suivi d’arrêt de tout traitement chez les patients obtenant la RMC
peut répondre à la question. Encore faut-il prendre en compte outre
la randomisation, ce qu’on appelle la stratification : sous
imatinib seul, la maladie résiduelle peut spontanément diminuer au
fil du temps et les patients en RMM précoce ont une probabilité non
négligeable d’obtenir ultérieurement une RMC. Il faut donc
stratifier les patients sur leur durée de traitement par imatinib
et l’obtention ou non d’une RMM précoce lorsqu’on les randomise.
Enfin, hors une réponse anticorps polyclonale anti-K562, aucune
réponse T cytotoxique n’a pu être mise en évidence. Affaire à
suivre.


Dr Delphine Rea
Smith BD et coll. K562/GM-CSF immunotherapy reduces tumor burden
in chronic myeloid leukemia patients with residual disease on imatinib
mesylate. Clinical Cancer Research; 2010. 16: 338-347.