Un nouveau traitement dans l’hypercholestérolémie homozygote familiale

Publié le 24/03/2010
L’hypercholestérolémie homozygote familiale est une maladie génétique rare et grave responsable de taux de LDL-cholestérol très élevés, et dans laquelle l’atteinte coronarienne est importante et d’apparition précoce ; les statines ne sont que peu efficaces du fait de la quasi absence de récepteur aux LDL. L’ultime thérapeutique est la LDL aphérèse. En l’absence de traitement, l’espérance de vie de ces patients dépasse rarement 30 ans.

Une nouvelle molécule pourrait offrir à ces patients une alternative intéressante : il s’agit d’un inhibiteur antisens de la synthèse d’apolipoprotéine B100, le mipomersen, qui a été testé par une équipe sud-africaine, dans un essai randomisé, en double-aveugle, contrôlé contre placebo, chez 45 patients âgés d’environ 30 ans (28 sous mipomersen et 17 sous placebo), pendant 26 semaines. Ces patients étaient tous traités par les doses maximales tolérées d’hypolipémiants, en particulier des statines ; le taux de LDL moyen à l’inclusion était de 3,6 g/l dans le groupe traité et de 3,7 g/l dans le groupe placebo. La dose de mipomersen administrée a été de 200 mg par semaine en sous-cutané.

La baisse de LDL obtenue sous mipomersen a été de 24,7 % (-31,6 à -17,7 %, IC de 95 %), résultat statistiquement significatif versus placebo (-3,3 % [-12,1 à 5,5 %], p=0,0003). Les principaux effets secondaires liés au mipomersen ont été des réactions au niveau du site d’injection (76 % versus 24 %), et 12 % des patients ont eu une élévation des ALAT à au moins 3 fois la normale.

Bien que les résultats sur le cholestérol soient particulièrement prometteurs, les effets secondaires sur le foie ne doivent pas être négligés ; pour cela, d’autres études de phase III sont prévues avec une surveillance de la stéatose hépatique par IRM. En effet, le mode d’action de la molécule peut conduire à une stéatose hépatique par accumulation de cholestérol, avec le risque de fibrose et de cirrhose hépatique qui existe sur le long terme. Par ailleurs, une optimisation de la dose de mipomersen est étudiée, jusqu’à 300 mg/semaine, puisqu’elle permettrait d’obtenir une baisse de LDL de 45 à 51 %.


Dr Stéphanie Mauduit

Raal FJ et coll. Mipomersen, an apolipoprotein B synthesis inhibitor, for lowering of LDL cholesterol concentrations in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2010; 375: 998–1006.
Neely RDG et al. Editorial : Antisens technology to lower LDL cholesterol. Lancet 2010; 375: 959-61.