Crohn : azathioprine, anti-TNF ou les deux ?

Crohn : azathioprine, anti-TNF ou les deux ?

Publié le 26/04/2010



PublicitéDans la maladie de Crohn (MC) en cas d’échec ou d’intolérance aux traitements de première ligne (mesalazine, budesonide, [corticoïde à faible biodisponibilité systémique] ou corticoïdes classiques) on a recourt à l’azathioprine, à son métabolite actif, la 6-mercaptopurine (6-MP) puis aux anti-TNFalpha.

Pour préciser les indications respectives de ces traitements de seconde ligne et déterminer si une introduction plus précoce des anti-TNF pourrait être justifiée, une équipe multicentrique internationale a entrepris l’essai randomisé comparatif en double aveugle SONIC. Etaient éligibles des patients souffrant de MC avec un score d’activité CDAI (Crohn Disease Activity Index) entre 220 et 450 soit une affection modérée à sévère. Ces malades qui devaient être cortico-dépendants ou rebelles à un traitement de première ligne par mesalazine ou budesonide n’avaient jamais été soumis à un traitement par azathioprine, 6-MP, méthotrexate ou anti-TNF. Les contre-indications aux immunosuppresseurs ou aux anti-TNF (notamment infectieuses) étaient des critères d’exclusion.

Cinq cent huit patients répondants à ces critères ont été randomisés en double aveugle en 3 groupes recevant soit :

- infliximab (5 mg/kg IV à l’entrée dans l’étude, à la deuxième et la 6ème semaine puis toutes les 8 semaines) ;
- azathioprine (2,5 mg/kg per os tous les jours) ;
- les deux traitements associés.

L’essai a duré 30 semaines (suivis d’une phase d’extension jusqu’à la semaine 50). Les autres traitements (mesalazine, budesonide, corticoïdes systémiques) pouvaient être maintenus ou même augmentés pour les corticoïdes) jusqu’à la semaine 14 mais leurs doses devaient être réduites par la suite.

Le critère principal de jugement était le taux de rémission clinique (CDAI inférieur à 150) sans corticoïdes à la semaine 26.

La bithérapie fait mieux que les deux monothérapies
Sur ce critère l’association a été le protocole le plus efficace (56,8 %), devant l’infliximab seul (44,4 % ; p=0,02 comparativement à la bithérapie) et la monothérapie par azathioprine (30 % ; p<0,001 pour la comparaison avec l’association et p=0,006 pour la comparaison avec la monothérapie par infliximab).

La hiérarchie entre les protocoles était identique lorsque la cicatrisation muqueuse à la coloscopie à la semaine 26 (pour les patients ayant une ulcération à l’inclusion dans l’essai) était prise en compte : 43,9 % avec la bithérapie, 30,1 % avec l’infliximab seul et 16,5 % avec la monothérapie par azathioprine (différence significative pour toutes les comparaisons). Des résultats comparables ont été enregistrés aux semaines 32,42 et 50.

Une tolérance comparable
En terme de tolérance, chez ces patients hautement sélectionnés, l’incidence des effets secondaires a été similaire dans les 3 groupes avec entre 17,8 % et 26,1 % d’arrêts de traitement motivés par un effet secondaire. Signalons ici que les réactions lors des perfusions ont été moins fréquentes avec la bithérapie (5 %) qu’avec l’infliximab seul (16,6 %). Ce phénomène pourrait s’expliquer par une réduction de l’immunogénicité de l’anti-TNF sous l’effet de l’azathioprine ce qui est corroboré par un taux plus faible de détection d’anticorps anti-infliximab chez les sujets sous bithérapie (0,9 %) que chez les patients sous l’anti-TNF seul (14,6 %). Un seul cas de tuberculose a été diagnostiqué chez un patient du groupe association.

Enfin il est important de noter qu’une analyse post hoc a révélé que les meilleurs résultats de l’infliximab ont été observés chez les patients ayant des signes objectifs d’inflammation (taux de CRP élevés ou ulcérations muqueuses à la coloscopie), aucune différence n’étant constatée entre les 3 protocoles en l’absence de ces signes.

Selon les auteurs, pour un patient donné (vierge de tout traitement immunosuppresseur ou d’anti-TNF) le choix entre ces trois options devra reposer en pratique d’une part sur les résultats de cette étude (en faveur de la bithérapie), mais également sur une évaluation individuelle des risques et des bénéfices tenant compte en particulier des dangers d’effets secondaires rares mais graves observés dans d’autres études avec l’association anti-TNF-azathioprine.

Il serait sans doute important à l’avenir d’évaluer grâce à un suivi prolongé la tolérance à long terme de ce type de traitement combiné et de mettre en évidence des critères permettant de déterminer a priori quels seront les patients qui en tireront un bénéfice réel.




Dr Nicolas Chabert



Colombel J F et coll. : Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 2010; 362: 1383-95.