Prévention et traitement des complications du traitement antituberculeux

Orateur : Ph. Terrioux, Résumé rédigé par : S. Jouneau
[1] Cabinet médical, 8 bis, rue des Cordeliers, 77100 Meaux, France.


La première prévention des complications du traitement antituberculeux est le bon respect des doses : INH : 4 à 5 mg/kg, RFP : 10 mg/kg (< 50kg : 450 mg et > 50 kg : 600 mg maxi), PZA : 20 à 25 mg/kg (35 mg pour BTS et 20-25 mg pour l’ATS), ETH : 15 à 20 mg/kg (15 mg pour BTS et 15-20 mg ATS) [1Dautzenberg B, Frechet-Jachym M, Maffre JP, Cardot E, Grignet JP : Quand ne pas appliquer le traitement standard de la tuberculose-maladie. Rev Mal Respir 2004 ; 21 : 3S75-97.


Les complications digestives du traitement antituberculeux sont les plus fréquentes, avec, en première place, les nausées (20 % lors des premières prises médicamenteuses). La prise conjointe d’antiémétiques peut limiter ce phénomène, mais si les nausées persistent, le traitement peut éventuellement être pris au cours du repas ou 2 heures après. Cela limitera l’absorption de la RFP, mais permet néanmoins de prendre le traitement et d’éviter les vomissements ! Par ailleurs, en cas de nausée, il est recommandé de vérifier le bilan hépatique (BH), les nausées pouvant constituer un signe d’hépatite. Enfin, calculer à nouveau les doses de traitement permet de vérifier l’absence de surdosage, notamment en cas de variations pondérales.

Les complications cutanées sont banales en début de traitement. Il s’agit le plus souvent d’une éruption érythémateuse, prurigineuse, limitée, transitoire, du tronc et des membres (6 % des cas). Tous les antituberculeux peuvent être responsables. Les antihistaminiques H1 sont efficaces. L’effet flush aux premières prises de PZA est classique. Il ne nécessite pas de traitement et disparaît au cours du traitement. L’acné est plus souvent lié à l’INH peut apparaître à tout moment du traitement et disparaîtra à l’arrêt.

Des réactions allergiques, plus dangereuses, peuvent également survenir. Elles sont de 2 types :

immédiates (IgE médiées) : elles apparaissent 15 à 30 min après la prise médicamenteuse. Les manifestations vont de l’urticaire, plus ou moins étendu, à l’œdème de Quincke, voire au choc anaphylactique ;
retardées : elles correspondent aux toxidermies et apparaissent vers le 5e-10e jour de traitement. De l’érythème plus ou moins vésiculeux jusqu’au syndrome de Lyell, ces manifestations auraient une prévalence de 0,07 à 0,3 % selon l’ATS. Toutes les drogues sont susceptibles d’être responsable de ces complications allergiques, mais la RFP et l’INH semblent être les plus fréquentes. Il faut alors arrêter tout le traitement et réaliser un bilan allergologique en milieu spécialisé comprenant des prick-tests cutanés, en cas d’allergie immédiate et des patch-tests cutanés, en cas d’allergie retardée pour rechercher la médication responsable. Si on ne peut se passer du médicament coupable d’allergie et si il s’avère indispensable, car la tuberculose est trop grave par exemple, une réintroduction médicamenteuse peut s’envisager en milieu hospitalier.

Après quelques jours ou semaines de traitement, un traitement intermittent de RFP ou une réintroduction après un arrêt momentané, peut entraîner des réactions immuno-allergiques sévères.

Les complications hépatiques sont également classiques au cours du traitement antituberculeux (2,7 % des cas). L’INH a plutôt une toxicité précoce et dépendante de la dose et plus fréquente chez la personne âgée. Le PZA a plutôt une toxicité tardive, souvent > 2 mois, d’où son utilisation les 2 premiers mois seulement. La RFP, inducteur enzymatique, augmente la synthèse des métabolites hépatotoxiques de l’INH. En cas d’hépatotoxicité du couple INH-RFP, il faut arrêter l’INH.

Les premiers signes cliniques de l’hépatotoxicité sont les nausées et vomissements. L’indication du bilan hépatique doit donc être large. Les sérologies des hépatites virales B et C (VHB, VHC) peuvent également être demandées en fonction du terrain. De même, il faut savoir rechercher les autres médicaments hépatotoxiques, et vérifier l’absence de prise d’alcool.

Les hépatites toxiques les plus graves apparaissent dans les 15 premiers jours du traitement antituberculeux (0,023 % des traitements selon l’ATS) et les hépatites mortelles sont décrites la première semaine. Il n’y a pas de recommandations concernant le rythme du dosage des transaminases. L’orateur propose un dosage à J0-J3-J7-J15-J30, puis mensuel.

Pour toute cytolyse jusqu’à 3 fois la normale (3N) : on peut continuer le traitement sans modification, mais en rapprochant les bilans hépatiques. Pour les cytolyses entre 3 et 6N : arrêt du PZA et prolongation du traitement de phase II de 3 mois. Pour les cytolyses > 6N : arrêt complet du traitement et contrôle du bilan hépatique à 48 h Quand la cytolyse redeviendra < 3N, on reprendra RFP + ETH, et, si la tuberculose est grave, on pourra y associer une FQ et/ou un aminoside. Dans tout les cas de bilan hépatique perturbé, une échographie abdominale est à réaliser, pouvant notamment diagnostiquer des lithiases biliaires.

L’hépatotoxicité moyennement précoce (J15-J60) met le plus souvent en cause le PZA. Le diagnostic différentiel peut être le VHA, VHB ou VHC.

L’hépatotoxicité tardive doit faire là évoquer le VHB (syndrome de reconstitution immunitaire avec lyse des hépatocytes). L’arrêt de l’INH est la règle et un avis hépatologique est le plus souvent utile.

Attention, pour les patients de petits poids, le traitement par RIFINAH* peut constituer un surdosage en INH !

Des complications articulaires peuvent être observées au cours du traitement antituberculeux. Des arthralgies, principalement dues au PZA, doivent conduire à un dosage de l’uricémie. L’hyperuricémie seule ne se traite pas (marqueur de bonne observance du PZA). Le traitement antalgique privilégie les AINS ou l’aspirine et évite le paracétamol (cf. hépatotoxicité). Une algodystrophie (syndrome épaule-main) peut se développer, l’INH est le plus souvent en cause. L’INH peut également donner un lupus induit, l’atteinte articulaire s’associe plus volontiers à une atteinte des séreuses. Les anticorps antinucléaires sont positifs avec présence des anti-DNA natifs, mais absence des antihistones

Les complications ophtalmologiques sont principalement le fait de l’ETH. La névrite optique est dépendante de la dose et s’observe dans 18 % des cas si l’ETH est donné à plus de 30 mg/kg. Avant de prescrire de l’ETH, la clairance de la créatinine est déterminante. Il faut aussi rechercher une lésion oculaire antérieure (rétinopathie, dégénérescence maculaire, cataracte bilatérale…) et s’assurer de la possibilité de surveillance…

L’examen ophtalmologique initial indispensable comprend fond d’œil (FO), acuité visuelle (AV) champ visuel (CV) et surtout vision des couleurs. L’altération de la vision des couleurs est le premier signe de névrite optique.

L’examen ophtalmologique est à réaliser à J0, entre J15 et J21, au 2e mois, puis tous les 2 mois si le traitement par ETH est prolongé. Il faut, en règle générale, ne pas dépasser 2 mois de traitement par ETH, respecter les contre-indications et réaliser une surveillance attentive pour les patients alcoolo-tabagiques, diabétiques, patients traités par dissulfirame (Espéral®), AINS ou antipaludéens. On rappelle également la coloration orangée des larmes (RFP) qui teinte de manière définitive les lentilles souples.

Les complications neurologiques à type de polynévrites sont le plus souvent secondaires l’INH (< 0,2 % selon l’ATS). Elles sont plus fréquentes chez les sujets dénutris, alcooliques ou diabétiques. Les paresthésies distales constituent le premier signe clinique. Il faut diminuer les doses d’INH, supplémenter les patients en vitamines B1 et B6 et stopper l’intoxication éthylique. En cas de persistance, il faut arrêter l’INH. On peut également observer sous traitement des états d’excitation neuropsychique (hyperactivité, euphorie, insomnie…). Les crises convulsives sont souvent en rapport avec le caractère inducteur enzymatique de la RFP, modifiant les taux sériques des anti-épileptiques. Il faut savoir répéter les dosages plasmatiques sous traitement pour adapter la posologie des traitements anticonvulsivants.

Le caractère inducteur enzymatique de la RFP apparaît en quelques jours, est maximum à 3 semaines et dure 1 à 4 semaines après l’arrêt du traitement. Il faudra penser à l’arrêt de la RFP à adapter les dosages des anticoagulants, anti-arythmiques, corticoïdes…

Certaines complications sont et resteront imprévisibles (digestives, cutanées, allergies…), d’autres sont doses-dépendantes ou « terrain »-dépendant… La meilleure prévention repose donc sur l’adaptation des doses aux différentes situations rencontrées et sur une surveillance clinique et biologique sur toute la durée du traitement. La finalité étant un traitement bien accepté, donc bien pris sans aucune défaillance.

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Références


[1] Dautzenberg B, Frechet-Jachym M, Maffre JP, Cardot E, Grignet JP : Quand ne pas appliquer le traitement standard de la tuberculose-maladie. Rev Mal Respir 2004 ; 21 : 3S75-97.

[2] Blumberg HM, Burman WJ, Chaisson RE, Daley CL, Etkind SC, Friedman LN, Fujiwara P, Grzemska M, Hopewell PC, Iseman MD, Jasmer RM, Koppaka V, Menzies RI, O’Brien RJ, Reves RR, Reichman LB, Simone PM, Starke JR, Vernon AA; American Thoracic Society, Centers for Disease Control and Prevention and the Infectious Diseases Society : American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America: treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003 ; 167 : 603-62.

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