La composante héréditaire et le rôle de facteurs génétiques dans
le développement de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) sont
indiscutables : en témoignent la fréquence des cas familiaux et les
observations de FPI survenant chez des jumeaux monozygotes mais
élevés séparément, dans des environnements distincts. Cependant,
les mutations actuellement connues (gènes des protéines du
surfactant A et C et gènes associés à la stabilité cellulaire comme
ceux de la télomérase) ne sont rencontrées que dans une faible
proportion de la population à risque.
Afin d’identifier d’autres gènes prédisposant à la FPI, les
auteurs de ce travail ont utilisé dans un premier temps une analyse
d’association pangénomique (genomewide analysis), appliquée à des
familles comprenant au moins 2 individus atteints de FPI (au total
82 familles multiplex) (1). Grâce à cette technique, une
association entre la FPI familiale et une région p-terminale du
chromosome 11 a été décelée.
Des techniques de liaisons génétiques et de cartographie fine
ont ensuite été utilisées pour identifier les gènes d'intérêt
présents sur cette partie du chromosome 11. Ceci a été fait chez
145 malades atteints de FPI familiale, 152 patients avec une FPI
sporadique et 233 sujets contrôles. Une zone codant pour la
synthèse de la mucine exprimée dans le tissu pulmonaire a ainsi été
mise en évidence.
Une fois cette région chromosomique localisée, les auteurs ont
examiné les variations génétiques les plus communes, portant sur un
seul nucléotide (single nucleotide polymorphism, SNP) du gène de la
mucine. Parmi 19 variants répertoriés, le SNP du gène promoteur
d’une mucine (MUC5B) est apparu comme le plus étroitement associé
avec les cas de FPI familiales. L’allèle mineur, situé à 3 kb
(kilobase) en amont du site de départ de la transcription de MUC5B,
était présent chez 34 % des malades atteints de FPI familiale, 38 %
des cas de FPI sporadiques et 9 % des témoins (association
allélique avec la FPI familiale, p= 1,2 × 10-15; association
allélique avec la FPI sporadique,p = 2,5 × 10-37).
Le risque relatif d’être atteint de FPI pour les sujets porteurs
hétérozygotes de cet allèle mineur était de 9,0 (IC 95 % de 6,2 à
13,1). Chez les patients homozygotes pour cet allèle, le risque de
développer une FPI était multiplié par 21,8 (IC 95 % de 5,1 à
93,5).
L’expression de MUC5B au niveau pulmonaire était 14,1 fois plus
élevée chez les sujets ayant une FPI par rapport aux sujets
indemnes (p<0,001). Les sujets sans fibrose mais porteurs de
l'allèle variant sous forme homozygote avaient une expression de
MUC5B au niveau pulmonaire 37,4 fois plus élevée que les patients
avec FPI mais homozygotes pour l'allèle de type sauvage
(p<0,001).
En conclusion, un polymorphisme sur le gène promoteur de la
mucine pulmonaire MUC5B a pu être observé dans les cas familiaux de
fibrose pulmonaire idiopathique. Ces résultats suggèrent que
l’hyperexpression de la mucine pourrait être impliquée dans la
pathogenèse de la fibrose pulmonaire idiopathique.
Comme le souligne l’éditorial (2) accompagnant ce travail, cette
découverte est très stimulante pour l’avenir de la recherche dans
cette affection. Jusqu’à présent, la théorie de la pathogénie de la
fibrose pulmonaire évoquait deux responsables : une variation
génétique prédisposant à une cicatrisation aberrante au
niveau alvéolaire et d'autre part, le rôle déclenchant de toxiques
environnementaux inhalés. Cette hypothèse, qui reste correcte,
devra être complétée. La mucine est en effet sécrétée à un
niveau bronchiolaire. Ce sont donc les interactions entre
bronchioles terminales et surface alvéolaire qu’il nous faudra
mieux explorer et comprendre.
Docteur Béatrice Jourdain
1) Seibold M et coll. : A Common MUC5B Promoter Polymorphism
and Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med 2011;364:1503-12.
2) Boucher R : Idiopathic Pulmonary Fibrosis — A Sticky Business. N Engl J Med 2011; 364: 1560-61
le développement de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) sont
indiscutables : en témoignent la fréquence des cas familiaux et les
observations de FPI survenant chez des jumeaux monozygotes mais
élevés séparément, dans des environnements distincts. Cependant,
les mutations actuellement connues (gènes des protéines du
surfactant A et C et gènes associés à la stabilité cellulaire comme
ceux de la télomérase) ne sont rencontrées que dans une faible
proportion de la population à risque.
Afin d’identifier d’autres gènes prédisposant à la FPI, les
auteurs de ce travail ont utilisé dans un premier temps une analyse
d’association pangénomique (genomewide analysis), appliquée à des
familles comprenant au moins 2 individus atteints de FPI (au total
82 familles multiplex) (1). Grâce à cette technique, une
association entre la FPI familiale et une région p-terminale du
chromosome 11 a été décelée.
Des techniques de liaisons génétiques et de cartographie fine
ont ensuite été utilisées pour identifier les gènes d'intérêt
présents sur cette partie du chromosome 11. Ceci a été fait chez
145 malades atteints de FPI familiale, 152 patients avec une FPI
sporadique et 233 sujets contrôles. Une zone codant pour la
synthèse de la mucine exprimée dans le tissu pulmonaire a ainsi été
mise en évidence.
Une fois cette région chromosomique localisée, les auteurs ont
examiné les variations génétiques les plus communes, portant sur un
seul nucléotide (single nucleotide polymorphism, SNP) du gène de la
mucine. Parmi 19 variants répertoriés, le SNP du gène promoteur
d’une mucine (MUC5B) est apparu comme le plus étroitement associé
avec les cas de FPI familiales. L’allèle mineur, situé à 3 kb
(kilobase) en amont du site de départ de la transcription de MUC5B,
était présent chez 34 % des malades atteints de FPI familiale, 38 %
des cas de FPI sporadiques et 9 % des témoins (association
allélique avec la FPI familiale, p= 1,2 × 10-15; association
allélique avec la FPI sporadique,p = 2,5 × 10-37).
Le risque relatif d’être atteint de FPI pour les sujets porteurs
hétérozygotes de cet allèle mineur était de 9,0 (IC 95 % de 6,2 à
13,1). Chez les patients homozygotes pour cet allèle, le risque de
développer une FPI était multiplié par 21,8 (IC 95 % de 5,1 à
93,5).
L’expression de MUC5B au niveau pulmonaire était 14,1 fois plus
élevée chez les sujets ayant une FPI par rapport aux sujets
indemnes (p<0,001). Les sujets sans fibrose mais porteurs de
l'allèle variant sous forme homozygote avaient une expression de
MUC5B au niveau pulmonaire 37,4 fois plus élevée que les patients
avec FPI mais homozygotes pour l'allèle de type sauvage
(p<0,001).
En conclusion, un polymorphisme sur le gène promoteur de la
mucine pulmonaire MUC5B a pu être observé dans les cas familiaux de
fibrose pulmonaire idiopathique. Ces résultats suggèrent que
l’hyperexpression de la mucine pourrait être impliquée dans la
pathogenèse de la fibrose pulmonaire idiopathique.
Comme le souligne l’éditorial (2) accompagnant ce travail, cette
découverte est très stimulante pour l’avenir de la recherche dans
cette affection. Jusqu’à présent, la théorie de la pathogénie de la
fibrose pulmonaire évoquait deux responsables : une variation
génétique prédisposant à une cicatrisation aberrante au
niveau alvéolaire et d'autre part, le rôle déclenchant de toxiques
environnementaux inhalés. Cette hypothèse, qui reste correcte,
devra être complétée. La mucine est en effet sécrétée à un
niveau bronchiolaire. Ce sont donc les interactions entre
bronchioles terminales et surface alvéolaire qu’il nous faudra
mieux explorer et comprendre.
Docteur Béatrice Jourdain
1) Seibold M et coll. : A Common MUC5B Promoter Polymorphism
and Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med 2011;364:1503-12.
2) Boucher R : Idiopathic Pulmonary Fibrosis — A Sticky Business. N Engl J Med 2011; 364: 1560-61
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