Découverte d'un nouveau sous-type de sarcome osseux

05/04/12
(JIM)
Dominique Monnier

Groupe de tumeurs très hétérogènes, issues des tissus mésenchymateux, les sarcomes peuvent être divisés en plus de 100 différents sous-types selon des critères cliniques, pathologiques, immuno-histologiques et génétiques. Chez l'enfant, l'adolescent et l'adulte jeune les ostéosarcomes et les tumeurs d'Ewing sont les deux principaux avec des taux respectifs d'incidence à 15 ans de 3,6 / 1 million et de 3 / 1 million.
Les tumeurs d'Ewing sont caractérisées génétiquement par des gènes de fusion entre des gènes des familles EWSR1 et ETS. Une translocation se produit, dans 85 % des cas, entre les chromosomes 11 et 22 et aboutit à la synthèse d'une protéine anormale EWS-FLI-1, et dans 10 % des cas, entre les chromosomes 22 et 21, donnant lieu à la synthèse d'une protéine anormale EWS-ERG. Quelques autres altérations ont été observées plus rarement.
L'équipe d'Olivier Delattre (Institut Curie) a cherché à identifier d'autres gènes de fusion à partir de 4 cas, classés sarcomes d'Ewing en raison de leurs caractéristiques cliniques et morphologiques, mais sans les gènes de fusion connus. Une technique de séquençage de nouvelle génération et 3 programmes d'analyse de principes différents, lui ont permis d'identifier une nouvelle fusion, sur le chromosome X, entre les gènes BCOR(codant pour le co-répresseur transcriptionnel BCOR) et CCNB3(codant pour la cycline B3 dont l'expression est restreinte au testicule). Ces résultats ont été confirmés par RT-PCR, la caractérisation génomique du ré-arrangement BCOR-CCNB3montrant une inversion d'une petite zone du chromosome X.
Pour déterminer sa prévalence, les auteurs ont recherché la fusion BCOR-CCNB3par RT-PCR dans une série de 594 sarcomes où les gènes de fusion les plus fréquents étaient absents. Ils l'ont identifié dans 24 cas, et confirmé, lorsque cela était rendu possible par la disponibilité de l'ADN, la présence de fusions génomiques de taille variable.
Les tumeurs BCOR-CCNB3sont principalement osseuses, et toutes observées chez des adolescents et de jeunes adultes. Les données de pathologie suggèrent qu'elles sont de la famille des tumeurs d'Ewing.
Cependant, dans la moitié des cas elles diffèrent par l'absence de positivité pour le marqueur membranaire CD99. Et surtout leur analyse génétique indique qu'elles forment un groupe particulier « Edwing-like », où aucun des gènes connus pour un rôle critique dans l'oncogenèse de la tumeur d'Ewing n'est exprimé. La spécificité de la fusion BCOR-CCNB3s'étend à d'autres sarcomes et à d'autres cancers pédiatriques. Ajoutés à des données précédentes, des résultats suggèrent qu'il s'agit d'un évènement oncogénique clé dans ce nouveau groupe « Edwing-like ».
De façon intéressante, sur près de 1 000 échantillons tumoraux, seules les tumeurs exprimant BCOR-CCNB3présentent une expression élevée de CCNB3; une spécificité explorée par la suite et confirmée à l'aide d'un anticorps anti-CNNB3 sur 43 tumeurs. Elle met en évidence l'utilité potentielle d'un test immunohistochimique simple mesurant CNNB3pour le diagnostic de ce sous-groupe de sarcomes.
En conclusion la puissance du séquençage de nouvelle génération a permis d'identifier un sous-groupe de tumeurs de phénotype similaire au sarcome d'Ewing. Caractérisé par un nouveau gène de fusion, il met en jeu des mécanismes distincts de l'oncogenèse qui peuvent être d'une importance cruciale pour le diagnostic et, éventuellement, pour une intervention thérapeutique de médecine personnalisée.



Pierron G et coll. A new subtype of bone sarcoma defined by BCOR-CCNB3 gene fusion. Nat Genet. 2012. Publié en ligne en édition avancée le 4 mars. doi: 10.1038/ng.1107