ETUDE PHARMACOCINETIQUE POUR UNE DOSE JOURNALIERE DE 500 mg DE LEVOFLOXACINE .....

Etude pharmacocinétique pour une dose journalière de 500mg de lévofloxacine au sein d'une population présentant des infections des voies respiratoires basses : résultats d'une étude prospective multicentre en Chine.

Cette étude portait sur l'analyse des propriétés pharmacocinétiques du lévofloxacine (LCFX) sur des patients Chinois atteints d'infections, et sur la validation du dosage optimal de la formulation journalière par voie orale sur la base des données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (PK-PD).

Un total de 1 052 échantillons de plasma, appartenant à 164 patients Chinois adultes, atteints d'infections des voies respiratoires basses (CALRTI) et de 18 volontaires, a été utilisé pour les analyses PK de population. Le LVFX a été administré sous la forme d'un comprimé de 500mg une fois par jour. Un modèle non linéaire à effets mixtes (NONMEM) a été utilisé pour la construction d'un modèle de PK de population et un modèle à deux compartiments pour le processus d'absorption de premier ordre a été établi.

La clairance de la créatinine (CL(cr)) et la masse corporelle ont été identifiées comme des facteurs intrinsèques pouvant, respectivement, affecter de manière significative la clairance orale (CL(t)/F) et le volume de distribution apparent du compartiment central (V1/F).

Le modèle final est le suivant : CL(t)F(l/h) = (8.97 + 0.917 x (CL(cr)(ml/mn)-100.92)x60/1000)x exp (eta(CLt/F)).V1/F (I) = (85.3 + 1.22 x (poids(kg)-60.75))x exp (eta(V1/F)). Q/F (I/h)= 0.351. V2/F (I)= 6.81.k(a)(h(-1))= 1.44 x exp(eta(ka)). Sur la base du modèle PK de population, la C(max) moyenne et l'aire sous la courbe (AUC)(0-24h) pour les patients CALRTI étaient estimées à, respectivement, 5.13 microg/ml et 58.98 microg.h/ml. Une analyse de sous-groupes a montré que les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée (50ml/mn <or = CL(cr)<80ml/mn) présentaient une UAC(0-24h) 34% supérieure à celle enregistrée pour les patients ayant une activité rénale normale (CL(cr) <or = 80ml/mn). Une simulation, postérieure à l'établissement des modèles, utilisant les estimations finales de PK des populations, a également montré que la C (max) et l'AUC(0-24h) augmentait de manière importante chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Ces résultats indiquent que l'ajustement du dosage du LVFX devra être individualisé sur la base de la CL(cr), en particulier pour les individus dont la CL(cr) est inférieure à 50ml/mn. Aucun des paramètres de PK ne présentait de corrélation avec l'apparition d'effets secondaires. L'analyse PK-PD indiquait que chez les patients traités quotidiennement avec 500mg de LVFX, le rapport AUC(0-24h) MIC excédait la valeur cible pour les pathogènes majeurs isolés chez les sujets CALRTI. De plus, le rapport AUC(0-24h)/MIC atteignait 5 pour le Streptococcus pneumoniae, indiquant que l'apparition d'une souche de S.pneumoniae résistante au LVFX pouvait être traitée de manière préventive au cours de la thérapie pour ce dosage donné.

Ces résultats montrent que la forme orale de LVFX 500mg administrée quotidiennement, présente des paramètres pharmacocinétiques et des caractéristiques PK-PD favorables chez des patients CALRTI; et l'ensemble des résultats supporte l'utilisation de cette posologie pour le traitement de CALRTI.