Des chercheurs découvrent le gène à la source de trois formes de maladies neurodégénératives infantiles

Une équipe internationale dirigée par des chercheurs de Montréal a
trouvé le gène muté responsable de trois formes de leucodystrophies, un
groupe de troubles neurodégénératifs orphelins qui se révèlent pendant
l’enfance. Des mutations du gène ont été décelées chez des individus
dans plusieurs pays, mais une mutation est plus fréquente chez des
patients francophones du Québec. L’article, publié dans le numéro de
septembre de l’American Journal of Human Genetics, a été choisi pour son
intérêt dans la chronique Editors' Corner du périodique. Les résultats
mettent en lumière un nouveau mécanisme à la base de ces troubles dans
le cerveau et sont déterminants pour le développement de tests de
diagnostic et de la consultation génétique pour les familles.

Rien ne permet de guérir en ce moment les leucodystrophies, un groupe de
maladies neurodégénératives héréditaires qui affectent en particulier
la substance blanche du cerveau. Cette dernière isole les axones, ce
prolongement des neurones permettant la bonne transmission de l’influx
nerveux. Nombre d’enfants atteints d’une leucodystrophie semblent
normaux à la naissance et manifestent peu ou aucun signe qu’ils en sont
atteints. Des symptômes comme de la difficulté à marcher, des chutes ou
des tremblements apparaissent graduellement. Avec les années, les sujets
perdent leur mobilité, la parole et la capacité de s’alimenter; à
l’adolescence, il arrive souvent qu’ils utilisent un fauteuil roulant ou
soient cloués au lit. La majorité des patients meurent prématurément.
L’évolution et les symptômes varient selon le type de leucodystrophie.
On estime que de 30 % à 40 % au moins des personnes ayant une
leucodystrophie restent sans diagnostic précis malgré des examens
approfondis.

Les chercheurs de Montréal ont trouvé les premières mutations du gène
POLR3A chez des familles du Québec. Par la suite des mutations du même
gène ont été identifiées chez des malades aux É.-U., en Syrie, au
Guatemala, en France et d’autres pays européens. L’équipe
internationale, dirigée par les Drs Bernard Brais et Geneviève Bernard,
comptait des scientifiques de Montréal, de Washington D.C., de Dallas,
de Beyrouth, de Paris, de Clermont-Ferrand et de Bordeaux. Le groupe a
pu démontrer que des mutations du même gène POLR3A localisé sur le
chromosome 10 sont responsables de trois formes cliniquement différentes
de leucodystrophies : le syndrome de tremblements-ataxie et
hypomyélinisation centrale (TAHC), décrit chez des sujets du Québec, la
leucodystrophie avec oligodontie (LO), et le syndrome 4H pour
hypomyélinisation, hypodontie et hypogonadisme hypogonadotropique.


« Nous avons trouvé différentes mutations du gène POLR3A qui code pour
une sous-unité clé de l’ARN polymérase III (Pol III), un complexe
protéique très conservé à travers les espèces dont le rôle est crucial
dans l’expression génique, et maintes autres voies importantes »,
explique Dr Brais. « Cette découverte est étonnante, étant donné le rôle
essentiel de Pol III pour toutes les cellules. Elle est également
encourageante, car si nous parvenons à trouver quelles cibles de Pol III
engendrent la maladie lorsqu’elles sont diminuées, nous pourrons
développer des stratégies thérapeutiques pour les remplacer ». La
recherche a été menée au laboratoire du Dr Brais au Centre de recherche
du Centre hospitalier de l’Université de Montréal (CRCHUM). Dr Brais est
maintenant clinicien-chercheur à l’Institut et hôpital neurologiques de
Montréal, le Neuro de l’Université McGill, et Dre Geneviève Bernard a
récemment été recrutée comme clinicienne-chercheuse à l’Hôpital de
Montréal pour enfants, du Centre universitaire de santé McGill.
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