La thérapie cellulaire en phase 1 dans une hypomyélinisation grave de l'enfant

23/10/12
(JIM)
Dominique Monnier

Les troubles pédiatriques et adultes de la myélinisation du système nerveux central (SNC), se traduisent par une détérioration neurologique grave en raison des rôles essentiels que joue la myéline dans la conduction rapide de l'influx nerveux et la maintenance de l'intégrité axonale. Aucun traitement actuel ne peut produire une nouvelle myéline, d'où un intérêt croissant pour les thérapies cellulaires basées sur des cellules souches neurales.
Une équipe de l'Université de Californie (San Francisco) vient de montrer, dans un modèle murin de démyélinisation du SNC, que des cellules souches neurales humaines (CSNH) transplantées à 3 sites cérébraux du cerveau antérieur, mésencéphale, et rhombencéphale, se différentient préférentiellement en oligodendrocytes, cellules gliales responsables de la myélinisation du SNC (1). Les cellules transplantées génèrent une myéline fonctionnelle même chez des animaux présentant une hypomyélinisation importante.
Qu'en est-il chez l'homme ? Une première réponse est apportée par une autre équipe de la même université qui publie dans le même numéro de Science Translational Medicine, les résultats d'une étude de phase 1 dans la maladie de Pelizaeus-Merzbacher (PMD) (2), une rare leucodystrophie récessive congénitale liée à l'X due à une mutation d'une protéine de la myéline, la PLP1 (proteolipid protein 1). La pathobiologie de la maladie est restreinte aux oligodendrocytes, seules cellules à exprimer PLP1, dont la mutation entraîne une hypomyélinisation avec une composante inflammatoire innée. Dans la PMD sévère, les patients décèdent en général dans l'adolescence.
Les chercheurs mènent une étude en ouvert dans la PMD sévère précoce pour évaluer l'innocuité et les effets cliniques d'une transplantation de CSNH dans le cadre d'une maladie neurodégénérative progressive avec hypomyélinisation diffuse. L'essai inclut 4 enfants de 6 mois à 5 ans qui subissent une seule étape de transplantation de CSNH d'origine foetale en 4 injections ciblant le centre semi-ovale frontal antérieur et postérieur ou la couronne rayonnante, suivie d'une immunosuppression pendant 9 mois. Une dose totale de 3,0 X 108 cellules est administrée à chaque sujet, sur la base d'un essai d'innocuité précédent dans une céroïde-lipofuscinose neuronale.
Aucun effet indésirable grave lié aux cellules greffées n'a été observé et l'immunosuppression a été dans l'ensemble bien tolérée. L'examen neurologique à 12 mois montre soit une stabilité soit des gains modestes des fonctions mentales et motrices. Néanmoins chacun des 4 enfants présente une amélioration de son état, et si les effets sont modestes et variables, les modifications cliniques sont progressives de 6 à 9 mois après la transplantation, et persistent après la fin de l'immunosuppression. Les scores neuropsychologiques sont stables chez tous les enfants mais leur handicap important au départ rend difficile la détection d'améliorations minimes. Chez 2 enfants des gains peuvent cependant être mesurés dans certains sous-scores des tests utilisés ( Bayley-III, Callier-Azusa Scale G, Functional dependence Measure for Children). L'imagerie du tenseur de diffusion montre une anisotropie fractionnaire augmentée et une diffusivité radiale réduite signant une myélinisation débutant au bout de 3 mois dans les régions de la transplantation.
Au final, cet essai de phase 1 montre la faisabilité d'une transplantation cérébrale de CSNH chez des enfants atteints de PMD sévère, avec un profil d'innocuité favorable à 1 an et de modestes gains neurologiques et neuropsychologiques, des résultats à confirmer par une étude prospective contrôlée. Les 4 enfants font maintenant l'objet d'un suivi à long terme de 4 années supplémentaires.



(1) Uchida N et coll. Human Neural Stem Cells Induce Functional Myelination in Mice with Severe Dysmyelination. Sci Transl Med., 2012; 4: 155ra136. doi: 10.1126/scitranslmed.3004371. (2) Gupta N et coll. : Neural Stem Cell Engraftment and Myelination in the Human Brain. Sci Transl Med., 2012; 4: 155ra137. doi: 10.1126/scitranslmed.3004373.