La thérapie génique en bonne voie dans la leucodystrophie métachromatique

21/01/10
Dr Reine Noël


La leucodystrophie métachromatique est une maladie neurodégénérative qui se transmet sur le mode récessif autosomique. Elle est due à l'incapacité à cataboliser le cérébroside sulfate. L'enzyme déficiente est dans la plupart des cas une arylsulfatase A (ARSA) dont le gène a été localisé sur le chromosome 22 (22q). Il en résulte une accumulation de sulfatides (glycolipides sulfatés, particulièrement les sulfogalactosylcéramides ou sulfogalactocérébrosides) dans les cellules neuronales et gliales, mais aussi dans les reins.
L'incidence est estimée de 0,5 à 1/50 000. Il existe trois formes de la maladie : infantile tardive (60 %), juvénile (20 à 30 %) et adulte (10 à 20 %).

La forme infantile tardive est la forme la plus fréquente
La forme infantile tardive débute à l'âge de la marche par une hypotonie, des troubles de la marche, une atrophie optique, une régression motrice qui précède l'atteinte intellectuelle. L'atteinte du système nerveux périphérique est constante et la maladie évolue vers la décérébration en quelques années. L'espérance de vie est de cinq ans après le début des symptômes. Il faut rechercher systématiquement des signes de surcharge en sulfatides principalement dans les urines (sulfatidurie). Dans cette forme, il existe un déficit très important, voire une absence d'activité de l'arylsulfatase A.
La forme juvénile débute vers l'âge de 4-5 ans. Elle se manifeste par un arrêt des performances intellectuelles puis une régression des acquisitions motrices, des crises d'épilepsie et une ataxie. La progression est moins rapide que dans la forme infantile, mais l'issue est toujours fatale, la plupart des patients décédant avant l'âge de 20 ans. Le déficit enzymatique et la sulfatidurie sont moins importants mais toujours présents.
La forme adulte débute vers l'âge de 15 ans mais le diagnostic n'est souvent fait qu'à l'âge adulte. Elle se manifeste soit par des troubles moteurs, soit par des manifestations psychiatriques. Les crises d'épilepsie peuvent être l'un des symptômes. L'évolution de cette forme est nettement plus lente. Il existe une activité résiduelle de l'enzyme.
Il n'y a pas de traitement spécifique. Une greffe de moelle osseuse peut être envisagée pour stabiliser les fonctions neurocognitives, mais sans garantie d'efficacité.

Des études chez l'animal encourageantes
Une équipe de l'INRA de Nantes a étudié l'effet d'injections intracérébrales d'un adénovirus (AAV) porteur du gène codant pour l'ARSA dans plusieurs sites intracérébraux de 6 primates. Cette étude avait pour but d'évaluer la distribution du vecteur, l'expression et l'activité de l'ARSA.
Ces interventions ont été parfaitement tolérées chez l'animal comme l'attestent l'absence d'effet indésirable ou de changement de comportement. Le vecteur a été détecté dans un volume cérébral qui correspond à 37 à 46 % de l'hémisphère injecté. L'ARSA était exprimée dans diverses régions d'interconnexion cérébrale sur une distance de plus de 22 à 33 mm et son activité était augmentée de 12 à 38 % dans un volume cérébral qui correspondait à 50 à 65 % de l'hémisphère injecté.

Ces résultats apportent la preuves d'un réel bénéfice de la thérapie génique dans cette maladie. Cependant avant d'envisager une application clinique humaine, des essais plus larges sur l'animal restent indispensables.

Colle MA et coll. : Efficient intracerebral delivery of AAV5 vector encoding human ARSA in non-human primate. Human molecular Genetics 2010; 19:147-58.