[résolu]syndrome myelodysplasique myeloproliferatif

Cette femme
de 41 ans a été vue pour un ensemble de signes associant fièvre (depuis 4 mois),
toux sèche et perte de l'appétit. Ses antécédents sont marqués par une maladie
cœliaque et 2 fausses couches. Son médecin de famille avait prescrit un
hémogramme qui montrait une anémie (Hb : 108 g/l), une hyperleucocytose (38.7 x
109/L) avec nette éosinophilie (24%). La VS était à 50 mm/1h.

Lors de l'admission, l'examen
clinique révèle une pâleur, de la fièvre (38.8°C) et une splénomégalie.


Les autres
données biologiques montrent des LDH élevées (710 UI/L pour une norme < 250).
Les résultats de la numération sont présentés ci-dessous.
HB:98 G/L.
HTe :0;32
VGM : 84 G/L
GR 3.80
CCMH :30.6
PQ:184 .10.9
GB :38.7 G/L
1-COMMENT ITERPRETEZ VOUS FORMULE LEUCOCYTAIRE

salam vu l'ATCD de maladie coeliaque avec cette symptomatologie (fièvre, splénomégalie, anorexie) avec une nette éosinophilie et une hyperleucocytose et une VS augmentée je pense à l'une des complications de la maladie coeliaque qui est le lymphome WA ALLAHOU A3LAM

La patiente présente des signes généraux à type de fièvre chronique dans un contexte d'altération de l'état général.
On suspecte rien qu'avec ces symptômes un lymphome ou une tuberculose, l'antécédent de maladie coeliaque étant hautement suspect de lymphome, ajouter à cela l'existence d'une bicytopénie avec présence d'une anémie normocytaire normochrome et d'hypoleucocytose...
Recherche d'adénomégalies cliniques ( en dehors de la splénomégalie ) pour ponction et analyse cytologique et anapath' + scanner TAP dans le bilan de cette fièvre nue hautement suspecte de lymphome pour la stratification possible de Ann-Arbor.

Au temps pour moi, j'ai mal lu le taux de GB : présence d'une anémie normochrome normocytaire associée à une hyperleucocytose très importante.
Ponction ganglionnaire si accessible, mais on ne se passera jamais d'une ponction exérèse pour le diagnostic histologique et étiologique.

merci pour votre particiaption ; j'ajoute la suite des question qui vous vous aidez pour trouver le diagnostique
2-Quels examens complémentaires faudrait-il réaliser ?
3-Quels examens cytogénétiques et/ou de cytogénétique moléculaire sont nécessaires pour un diagnostic définitif ?

Les examens complémentaires à visée diagnostique sont :
- La cytoponction ganglionnaire en cas d'une adénomégalie superficielle pour analyse cytobactériologique où on peut objectvier les cellules de Reed Sternberg caractéristique de lymphome.
- La biopsie ganglionnaire systématique comprenant l'analyse anapath' / analyse cytogénétique ( type translocation 8/14 14/18 ) / analyse de biologie moléculaire type transcrit de fusion.

Le bilan d'extension :
- TDM TAP pour la classification d'Ann Arbor
- Le TEP/Scan

Le bilan préthérapeutique :

NFS / iono sang / créatininémie
Les sérologies virales VIH VHC VHB
Recherche de tuberculose
Echo coeur...
Bilan hépatique
Bilan prétransfusionnel / Test de Coombs

salam la recherche d'un lymphome nécessite une exploration endoscopique exhaustive avec biopsies intestinales étagées incluant:
- une fibroscopie oesogastroduodénale
- une coloscopie totale
avec études phénotypiques et moléculaires bien sur
si ADP accessible : biopsie ganglionnaire (comme a dit Dr MaxyMaal [Vous devez être inscrit et connecté pour voir cette image])
- transit du grêle
- un scanner thoraco-abdominal

le diagnostique : syndrome myelodysplasique myeloproliferatif
inclassif
Interprétation de l'hémogramme

La numération est caractérisée par la présence d'une anémie (Hb: 98 g/L) normocytaire et une hyperleucocytose (38.73 x 109/L) avec éosinophilie (24%, soit 9.49 x 109/L) et basocytose (6%). On note aussi une myélémie (neutrophile et éosinophile) à 21%, une blastose à 2% et 1% érythroblastes.

L'analyse des hémogrammes antérieurs montre que, déjà, un an auparavant, lors de la seconde grossesse, il existait une hyperleucocytose (14.36 x 109/L) avec éosinophilie (1.57 x 109/L).



La moelle est hypercellulaire avec hyperplasie granulocytaire (éosinophiles : 25% et basophiles : 9%) et 5% de blastes. Le rapport Granulocytes/Erythroblastes est à 8,85. La population mégacaryocytaire est augmentée. Quelques mastocytes sont aussi présents. Toutes les lignées sont dysplasiques affectant surtout les 3 lignées granulocytaires.


Son caryotype est : 46, XX, del(5)(q21q34).

Arguments du diagnostic

Cette patiente présentait donc une hyperleucocytose avec éosinophilie, basocytose, myélémie et présence de blastes. Il existait une splénomégalie mais pas d'adénopathies.

La première hypothèse était celle d'une leucémie myéloïde chronique (LMC) mais la négativité de la recherche de BCR-ABL1 devait la faire rejeter.

Dans les LMC atypiques la splénomégalie n'est pas constante et la basocytose n'est pas importante (selon les critères OMS, les basophiles sont habituellement <2%).

Ces considérations conduisaient à orienter la recherche diagnostique vers le large domaine des grandes éosinophilies.


La classification 2008 des affections hématologiques malignes inclut les éosinophilies clonales appartenant au groupe des maladies myéloprolifératives comme la leucémie éosinophile chronique (LEC) sans autre précision (SAP) et introduit un nouveau groupe d'affections (néoplasies myéloïdes et lymphoïdes avec éosinophilie et anomalies génétiques spécifiques). Ces maladies sont associées à des réarrangements de PDGFRA (comprenant FIP1L1-PDGFRA) ou à PDGFRB et à FGFR1.


La recherche du gène de fusion FIP1L1-PDGFRA dans le sang périphérique était négative et on ne retrouvait pas d'anomalies moléculaires de PDGFRA, PDGFRB, ou de FGFR1.

Finalement, c'est le diagnostic de syndrome myélodysplasique/myéloprolifératif non classable (SMD/SMP-NC) qui a été retenu en raison de la négativité des analyses de génétique moléculaire, de l'hyperleucocytose et des signes dysplasiques affectant les trois lignées.


Evolution

Un traitement par hydroxycarbamide a été d'emblée mis en route mais l'évolution s'est faite rapidement vers l'acutisation conduisant à une allogreffe de moelle à partir d'un donneur familial HLA-identique. Un rejet a été observé et le décès est survenu dans le contexte d'une infection fongique généralisée.


A propos de la pathologie abordée avec ce dossier

LES GRANDES EOSINOPHILIES


Les affections éosinophiliques ont été reconsidérées dans le chapitre des "affections myéloïdes malignes" de la classification OMS 2008. Face à l'augmentation de la liste des "éosinophilies primitives caractérisées sur le plan moléculaire", une nouvelle catégorie a été ajoutée, celle des "néoplasies myéloïdes et lymphoïdes avec éosinophilie et anomalies du récepteur alpha du facteur de croissance d'origine plaquettaire (PDGFRA), du récepteur béta du facteur de croissance d'origine plaquettaire (PDGFRB) ou du récepteur 1 du facteur de croissance fibroblastique (FGFR1).


Au sein de la classification OMS des affections myéloprolifératives, la "Leucémie Eosinophile Chronique - sans autre précision" (LEC-SAP) est l'une des 8 maladies qui constituent ce groupe. La LEC-SAP est définie en pratique sur l'absence de chromosome Philadelphie ou l'absence de réarrangement concernant PDGFRA/B et FGFR1 et l'exclusion de toute autre hémopathie maligne aiguë ou chronique associée à une éosinophilie, telle qu'une leucémie aiguë myéloïde (LAM), un syndrome myélodysplasique (SMD), une mastocytose systémique (MS), ou les SMP classiques (leucémie myéloïde chronique, polyglobulie vraie, thrombocytémie essentielle et myélofibrose primitive) et les syndromes superposant dysplasie et myéloprolifération (MDS/SMP).

Porter le diagnostic de syndrome hyperéosinophilique (SHE) idiopathique nécessite d'exclure toute cause d'éosinophilie primitive ou secondaire et d'exclure les hyperéosinophilies d'origine lymphocytaire. La définition moderne de SHE n'est qu'un vestige des critères historiques proposés par CHUSID en 1975 : nombre absolu d'éosinophiles ≥ 1.5 x109/L pendant plus de 6 mois et présence de lésions tissulaires. En fait, le critère d'une durée de plus de 6 mois n'est pas toujours appliqué dans la mesure où de nouveaux outils diagnostiques sophistiqués permettent de régler rapidement la question ou parce qu'on décide de mettre en route un traitement spécifique pour minimiser le risque de lésion d'organe.

En 2011, la Conférence sur les Affections Eosinophiliques a proposé une nouvelle terminologie des Syndromes Eosinophiliques. Il a été recommandé d'utiliser le terme "Hyper éosinophilie (HE)" pour les situations où l'éosinophilie est importante (> 1.5x109/L) et prolongée. Par ailleurs, sont individualisés des sous-types : variante héréditaire (familiale) abrégée en HEFA, HE de signification indéterminée (HESI), HE primitive (clonale/néoplasique) liée à la prolifération clonale / maligne des éosinophiles (HEN) et éosinophilie secondaire (réactionnelle) en abrégé HER. Ainsi, le terme HESI est-il introduit en remplacement de l'ancienne appellation d'"hyperéosinophilie idiopathique".


Au total, toute HE (et pas seulement les idiopathiques) où sont observées des lésions d'organe doit être désignée comme "SHE" (syndrome hyperéosinophilique) où l'on retrouve les variantes désignées par des post fixes (SHESI pour SHE de signification indéterminée ; SHEN pour SHE néoplasique et SHER pour SHE réactionnel).

Après élimination des causes d'éosinophilie secondaire, on doit rechercher une pathologie d'origine médullaire. L'examen du frottis sanguin et les données hématologiques (présence de blastes, signes de dysplasie, monocytose, augmentation de la vitamine B12 ou de la tryptase) d'une part et l'analyse morphologique, cytogénétique et immunophénotypique de la moelle d'autre part, permettent de s'assurer qu'il n'existe pas, sous-jacente, une affection myéloïde néoplasique bien définie par l'OMS.


L'évaluation cytogénétique d'une éosinophilie primitive doit commencer par la recherche dans le sang périphérique du gène de fusion FIP1L1-PDGFRA (par RT-PCR ou par FISH interphase/métaphase). Des sondes qui hybrident la région entre les gènes FIP1L1 et PDGFRA sont utilisées pour détecter la présence de la délétion cytogénétiquement occulte de 800-kb au niveau 4q12 qui aboutit à la formation de FIP1L1-PDGFRA. Puisque le gène CHIC2 est localisé dans ce segment délété, ce test maintenant largement disponible est désigné sous le terme de "FISH pour la délétion CHIC2". Lorsqu'il n'est pas possible de faire la recherche de FIP1L1-PDGFRA, le dosage de la tryptase sérique peut constituer un utile substitut dans la maladie FIP1L1-PDGFRA-positive puisque son augmentation peut permettre de séparer les éosinophilies liées à cette anomalie moléculaire et les hyperéosinophilies liées aux variantes myéloprolifératives.

En immunomarquage de la tryptase, la moelle de ces patients révèle classiquement des clusters de mastocytes moins denses que ceux observés dans la mastocytose systémique (MS) avec la détection de la mutation KIT D816V fortement présente dans cette affection. Le gène de fusion FIP1L1-PDGFRA a été aussi observé dans des cas de LAM et dans des lymphomes lymphoblastiques T avec éosinophilie. En plus de la dérégulation de PDGFRA par sa fusion à FIP1L1 ou à d'autres gènes partenaires, des zones de mutation activatrice ont été identifiées au niveau de PDGFRA chez des patients présentant une hyperéosinophilie. Bien que leur capacité de transformation soit variable, l'injection de cellules porteuses de ces mutations à des souris induit une maladie de type leucémie. Leur traitement par imatinib est capable de limiter la croissance leucémique et de permettre un allongement de la survie.


L'absence de la fusion FIP1L1-PDGFRA doit conduire à la recherche d'autres situations d'éosinophilie primitive associées à des anomalies moléculaires récurrentes. La découverte de gènes de fusion PDGFRA, PDGFRB ou FGFR1 est souvent accompagnée de son équivalent caryotypique anormal : réarrangement de 4q12 (PDGFRA, partenaire de fusion avec FIP1L1), 5q31-33 (PDGFRB) ou 8p11-13 (FGFR1). Malgré la faible incidence (<1%) des réarrangements de PDGFRB dans des cas bien caractérisés sur le plan cytogénétique de LMMC et autres néoplasies myéloïdes (telles que la LMC atypique, la leucémie myélo-monocytaire juvénile et les syndromes myélodysplasiques / myéloprolifératifs), leur identification est importante si l'on considère l'efficacité de l'imatinib dans ces cas. Plus de 20 gènes de fusion partenaires de PDGFRB ont été décrits à ce jour. Les affections myéloïdes éosinophiliques malignes liées à des fusions impliquant le gène FGFR1 sont tout aussi rares. Dans cette perspective, l'association du point de cassure 8p11-13 au lymphome lymphoblastique avec éosinophilie et hyperplasie myéloïde avait été décrit dès 1995 et a été présenté sous les termes de "syndrome myéloprolifératif 8p11" ou de "leucémie/lymphome à cellules souches". Depuis la découverte du gène de fusion ZNF198-FGFR1 en 1998 plus de 10 partenaires de fusion de FGFR1 ont été mis en évidence.

La négativité de l'hypothèse d'une éosinophilie liée à un réarrangement PDGFRA/B- or FGFR1 doit conduire à discuter celle d'une LEC-SAP (Leucémie Eosinophile Chronique - Sans Autre Précision) sous réserve qu'il n'y ait pas de signes cytogénétiques et/ou morphologiques en faveur d'une hémopathie myéloïde éosinophilique par ailleurs non classable. La LEC-SAP peut être distinguée du SHE (syndrome hyperéosinophilique) par la présence d'une anomalie cytogénétique clonale non spécifique ou une augmentation des blastes (>2% dans le sang périphérique ou >5% dans la moelle, mais moins de 20% dans l'un et l'autre). L'hyperéosinophilie d'origine lymphocytaire représente une entité moins claire caractérisée par une population T anormale (révélée par l'immunophénotypage lymphocytaire sur le sang périphérique ou par étude du réarrangement des gènes des récepteurs T) qui peut être associée à la surproduction de la cytokine éosinophilopoïétique IL-5 (interleukine 5). Ainsi, si aucune des situations vues précédemment n'est identifiée, on peut parler de SHE, sous réserve qu'il y ait des lésions viscérales.


Le but du traitement est de limiter le risque de lésions viscérales liées aux éosinophiles. Chez les patients présentant une éosinophilie modérée (soit <1.5 x 109/l) sans atteinte viscérale, une attitude attentiste avec surveillance serrée peut être envisagée. La mise en évidence de PDGFRA ou de PDGFRB est critique dans la mesure où ces pathologies répondent bien à l'imatinib. C'est la corticothérapie d'emblée qui est utilisée dans les cas d'hyperéosinophilie d'origine lymphocytaire et dans les cas de SHE. L'hydroxycarbamide (HYDREA®) et l'interféron alpha se sont révélés efficaces en traitement de première ligne mais aussi dans les cas de SHE corticorésistants. En plus de l'hydroxycarbamide, chimiothérapie et greffe de moelle ont été utilisées dans les formes agressives de SHE et de LEC, avec des résultats chez un nombre limité de patients.


2- examen complementaire a realiser
etude cytogentique
recherche transcrit BCR ABL
aspiration medulare