L'hypothermie modérée n'a plus à prouver son efficacité dans l'encéphalopathie hypoxo-ischémique néonatale

(JIM)
Dr Jean-Marc Retbi

Un nouvel essai contrôlé randomisé vient s'ajouter aux preuves déjà publiées de l'effet neuroprotecteur de l'hypothermie modérée dans l'encéphalopathie hypoxo-ischémique [EHI] du nouveau-né à terme (1). Il est signé du neo.nEURO.network, constitué par 24 centres néonataux, dont 22 sont européens, en majorité allemands et français.
Il était prévu d'abaisser la température rectale d'une moitié des enfants à 33°5C avant H6 et pendant 72 heures avec un matelas refroidissant (bras « hypothermie»), et d'administrer systématiquement des opiacés, morphine à 0,1 mg/kg/4h ou équivalent, aux enfants rendus hypothermiques et aux témoins (bras « normothermie»).
Commencé en 2001, l'essai a été arrêté prématurément en 2006 parce que la randomisation impliquait désormais une perte de chances. A ce moment-là,129 EHI avaient été enrôlées, dont 60 % de formes sévères et 40 % de formes modérées. Les sujets déjà inclus ont été suivis jusqu'à 18-21 mois, âge auquel les survivants ont passé un dernier examen neurologique et des tests de développement de Griffith ou de Brunet-Lézine (en France).
Pendant les trois jours de l'intervention, le protocole thérapeutique a été bien respecté, si l'on excepte trois nouveau-nés chez lesquels l'hypothermie a été interrompue. En hypothermie, les convulsions et les décès ont été moins fréquents qu'en normothermie, mais la différence n'est significative que pour les convulsions cliniques (17 cas versus 31, p <0,01) ; il n'y a pas eu d'excès d'évènements indésirables.
Les décès se concentrent dans le premier mois de vie (20/20 dans le bras « hypothermie», et 29/33 dans le bras « normothermie»). Deux tiers de la mortalité néonatale sont consécutifs à des arrêts de soins motivés par un pronostic neurologique péjoratif.
A 18-21 mois, le pourcentage combiné de décès et handicaps sévères chez les survivants est inférieur dans le bras « hypothermie» à ce qu'il est dans le bras « normothermie » (51 % vs 83 %, p=0,001). Un enfant traité par hypothermie a cinq fois moins de risques d'être décédé ou handicapé à moyen terme (Odds Ratio=0,21 ; Intervalle de Confiance 95 %=0,09-0,54). Ceci est également vrai dans les formes sévères d'EHI (OR=0,17 ; IC 95 %=0,05-0,57).
Pour expliquer d'aussi bons résultats, notamment dans les formes sévères, les auteurs font plusieurs hypothèses, dont celle d'une potentialisation de l'effet de l'hypothermie par les opiacés, étayée par une expérimentation chez le porcelet. Cependant, l'arrêt prématuré de l'étude peut être incriminé (2).
Cet essai « européen» et un essai chinois publié simultanément (3) marquent sans doute la fin des travaux destinés à prouver l'effet neuroprotecteur de l'hypothermie modérée dans l'EHI néonatale. La recherche clinique s'intéresse maintenant aux co-traitements susceptibles d'améliorer l'efficacité de l'hypothermie (morphine, etc), et au devenir à plus long terme des EHI traitées par hypothermie.


1) Simbruner G et al. Systemic hypothermia after neonatal encephalopathy : outcomes of neo.nEURO.network RCT. Pediatrics 2010 ; 126 : e771-e778 2) Chevalier P. Arrêt prématuré des études. Minerva 2010 ; 9 : 136 3) Zhou WH et al. Selective head cooling with mild systemic hypothermia after hypoxic-ischemic encephalopathy : a multicenter randomized controlled trial in China. J Pediatr 2010 ; 157 : 367-372.e3